文章核心观点 - Palisade Bio公司公布了其候选药物PALI-2108在治疗中重度溃疡性结肠炎的1b期研究中的转化数据 数据显示该药物在7天内实现了快速的临床应答 并在结肠组织中显示出局部靶点结合与关键炎症和纤维化信号通路的抑制 同时外周免疫影响极小 这支持了其结肠靶向PDE4抑制剂的差异化设计理念 [1][2][4] 药物作用机制与设计 - PALI-2108是一种每日一次的口服前药 旨在通过局部细菌生物活化 将PDE4抑制靶向递送至回肠末端和结肠 [1][7] - 该前药在到达下肠道前无药理活性 在炎症和纤维化部位被细菌酶转化为活性PDE4抑制剂 这种靶向激活策略防止了上肠道的吸收 实现了持续的局部暴露和可控的全身分布 旨在降低血药峰浓度 从而改善整体治疗指数并减少系统性PDE4抑制剂常见的腹泻、恶心和头痛等耐受性限制 [7] 1b期临床与转化数据关键发现 - **临床疗效**：在为期7天的1b期队列中 所有5名接受剂量滴定的中重度溃疡性结肠炎患者均达到临床应答 应答率为100% 其中40%的患者达到临床缓解 [4][5] - **组织学与生物标志物**：观察到组织学改善 以及粪便钙卫蛋白和超敏C反应蛋白水平降低 [5] - **基因表达与通路抑制**：结肠活检RNA测序显示 炎症和纤维化相关基因表达程序显著下调 使用PROGENy衍生的通路评分证实了TNF-α、JAK-STAT、NF-κB、MAPK和TGF-β通路活性受到抑制 [3][5] - **细胞特征变化**：基于细胞反卷积分析 炎症细胞特征减少 包括淋巴细胞相关标志物 结肠组织分析显示淋巴细胞浸润减少、中性粒细胞特征降低 [5][6] - **局部靶点结合证据**：结肠组织中PDE4B表达降低 同时组织cAMP水平升高 证实了局部靶点结合 而外周血免疫谱基本未变 支持了药物的局部药理活性 [1][5][6] 安全性数据 - 在89名受试者（包括84名健康志愿者和5名UC患者）中显示出令人鼓舞的安全性特征 溃疡性结肠炎患者队列中无患者停药 且之前报告在84名健康志愿者中未发生严重不良事件 [1][5][9] 公司研发进展与计划 - 公司目前正计划推进一项为期12周的溃疡性结肠炎2期临床研究 旨在评估临床缓解、应答和药效学生物标志物 并包含评估缓解维持的扩展阶段 [10] - 此外 公司正在完成针对纤维狭窄性克罗恩病的早期研究 以进一步表征PALI-2108在炎症性肠病适应症中的安全性、药理学和潜在治疗益处 [10]