文章核心观点 - Tango Therapeutics公布vopimetostat联合RAS(ON)抑制剂daraxonrasib或zoldonrasib在MTAP缺失/RAS突变晚期胰腺导管腺癌（PDAC）及非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的Phase 1/2研究积极数据，显示高客观缓解率和持久疾病控制，组合总体耐受良好 [2][3] - 公司计划在与FDA沟通后，于2027年上半年启动vopimetostat联合daraxonrasib用于一线MTAP缺失胰腺癌的全球随机注册性Phase 3试验 [1][5][6] - 公司认为PRMT5抑制正成为PDAC联合治疗策略的新兴骨干，并探索vopimetostat与RAS抑制剂在MTAP野生型肿瘤中的潜在组合以扩大受益人群 [4] 临床数据亮点——vopimetostat联合daraxonrasib（PDAC） - 截至2026年8月20日数据截止日，22例疗效可评估的2L/3L MTAP缺失/RAS突变PDAC患者中，客观缓解率（ORR）达82%（18/22），其中11例确认部分缓解（cPR）、7例未确认部分缓解（均在数据截止后确认）[3][12] - 中位无进展生存期（PFS）尚未达到，9个月PFS率为88%，疾病控制率（DCR）为100% [3][12] - 疗效可评估患者中位随访时间为7.1个月（范围3.3-12.5个月），多数PDAC患者（13/22）接受该组合作为三线治疗 [8][7] - 剂量递增组中疗效可评估患者接受vopimetostat 200 mg（n=19，剂量水平1）或250 mg（n=3，剂量水平2）每日一次联合daraxonrasib 100 mg每日一次 [8] 安全性——vopimetostat联合daraxonrasib - 剂量水平1（n=25安全性可评估患者）总体耐受良好：无剂量限制性毒性（DLT），无因治疗相关不良事件（TRAE）退出，剂量降低率为20%（5/25），无4级或5级TRAE，3级TRAE发生率为40%（10/25）[12] - 最常见TRAE为口腔炎（48%）、皮疹（44%）和腹泻（28%），均为1-2级 [12] - 剂量水平2（n=4安全性可评估患者）耐受不佳，2例患者出现3例DLT [12] - 在30例接受剂量水平1的PDAC和NSCLC患者中，该组合总体耐受良好 [3] 临床数据亮点——vopimetostat联合daraxonrasib（NSCLC，剂量水平1） - 5例疗效可评估NSCLC患者中ORR为80%（4/5，均为cPR），DCR为100% [13] - 无4级或5级TRAE，3级TRAE发生率为20%（1/5）[13] - 最常见TRAE为皮疹（100%）、腹泻（80%）、口腔炎（40%）、恶心（40%）和乏力（40%），均为1-2级 [13] 临床数据亮点——vopimetostat联合zoldonrasib（PDAC伴MTAP缺失及KRAS G12D突变） - 截至2026年8月20日，35例疗效可评估患者中，所有剂量水平ORR为54%（19/35；18例cPR、1例确认完全缓解），9个月PFS率为61%，DCR为97% [19] - 所有剂量水平总体耐受良好：无DLT，无因TRAE退出，剂量降低率为15%（6/39），无5级TRAE、1例4级TRAE（3%），3级TRAE发生率为28%（11/39）[19] - 最常见TRAE为恶心（39%）、呕吐（39%）、味觉障碍（28%）和乏力（26%），均为1-2级 [19] - 剂量递增组患者接受vopimetostat 200 mg或250 mg每日一次联合zoldonrasib 600 mg或1200 mg每日一次，覆盖四个剂量水平；35例疗效可评估、39例安全性可评估 [14] 注册性Phase 3试验计划 - 计划开展全球随机注册性试验，评估vopimetostat联合daraxonrasib用于一线MTAP缺失PDAC患者，按1:1随机接受vopimetostat（200 mg每日一次）联合daraxonrasib（100 mg每日一次）或标准化疗 [5] - 双主要终点为ORR和PFS，总生存期（OS）为关键次要终点，预计2027年上半年启动 [6] - 公司还计划与监管机构讨论在二线PDAC患者中寻求该组合获批的可能性 [6] 研究设计与公司背景 - 正在进行的Phase 1/2开放标签、剂量递增和扩展试验评估vopimetostat联合daraxonrasib或zoldonrasib用于RAS突变、MTAP缺失的PDAC或NSCLC患者，剂量递增部分主要目标为确定最大耐受剂量，次要目标包括抗肿瘤活性、药代动力学、安全性和耐受性评估 [17] - 截至数据截止日，34例既往经治的MTAP缺失/RAS突变PDAC（n=29）或NSCLC（n=5）患者接受vopimetostat联合daraxonrasib治疗 [7] - vopimetostat为在研的潜在first- and best-in-class口服每日一次PRMT5抑制剂，在MTAP缺失的多种肿瘤类型（包括胰腺癌和肺癌）中显示出良好安全性和耐受性及持久活性 [16] - Tango Therapeutics为临床阶段生物技术公司，聚焦癌症遗传脆弱性，开发PRMT5靶向疗法以治疗胰腺癌及其他癌症并保护正常组织 [18]