文章核心观点 - Geron公司在2025年美国血液学会年会上公布了其首创端粒酶抑制剂RYTELO的新数据 这些数据强化了该药物在治疗低危骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化方面的潜力 并提供了关于其作用机制和长期临床获益的新见解 [1] 针对低危骨髓增生异常综合征的IMerge试验分析 - 对IMerge试验人群的汇总分析表明 在imetelstat治疗的前两个周期内出现的治疗期血细胞减少可能与更好的临床结果相关 包括血红蛋白升高和实现输血独立 [1][2] - 具体数据显示 在前两个周期内中性粒细胞减少≥75%或血小板减少≥50%的患者 其最大血红蛋白增幅高于未出现此类减少的患者 并且实现≥8周或≥24周红细胞输注独立的比率在数值上也更高 [4][5] - 分析进一步指出 血红蛋白升高是实现输血独立的主要驱动因素 并且血小板和中性粒细胞的减少之间存在强关联 [6] - 公司高管及主要研究者认为 这些发现证实了imetelstat的作用机制 并突显了其在合适患者中的长期获益潜力 早期血细胞计数的变化与后期血红蛋白改善的关联为临床医生提供了宝贵见解 [2][3] IMerge试验的长期随访结果 - 在IMerge三期试验中 经过45个月的中位随访后 与安慰剂组相比 imetelstat治疗组在总生存期、无进展生存期和向急性髓系白血病进展时间等次要终点上显示出有利的改善趋势 [7][8] - 无论患者的输血负荷、血清促红细胞生成素水平或环形铁粒幼细胞状态如何 在大多数预设亚组中 imetelstat的总生存期结果均优于安慰剂 此外 实现输血独立或血红蛋白改善的患者其总生存期在数值上也有所改善 [8] - 这些结果表明 imetelstat可能为已实现输血独立的低危MDS患者提供有意义的长期获益 支持继续探索端粒酶抑制作为该疾病的潜在疾病修饰疗法 [9] 针对骨髓纤维化的研究数据 - 对IMbark二期试验的事后分析显示 接受imetelstat治疗的JAK抑制剂难治/复发性骨髓纤维化患者 其炎症细胞因子IL-8和TNF-α水平呈剂量依赖性降低 其中8.9 mg/kg剂量组的效果比4.4 mg/kg剂量组更显著 [10][11] - 这些细胞因子的降低与总症状评分或脾脏体积的减少相一致 并且在高剂量组 尤其是在基线IL-8和TNF-α水平升高的患者中 观察到了更长的生存趋势 [11] - 这些发现表明 细胞因子调节可能促进了imetelstat的临床活性 为其在骨髓纤维化中的潜在疾病修饰特性提供了进一步支持 [12] 其他正在进行的研究进展 - IMproveMF一期b期试验评估imetelstat与ruxolitinib联合治疗中危-2或高危骨髓纤维化患者 截至2025年7月数据截止 该研究已完成第一部分剂量递增 并确定了8.9 mg/kg每4周一次的静脉给药剂量为与ruxolitinib联合使用的推荐剂量 [13][14] - IMpress二期研究者发起的研究评估了imetelstat单药治疗对去甲基化药物难治、复发或不耐受的晚期MDS或急性髓系白血病患者 初步结果显示 在该患者群体中 以7.1 mg/kg每两周一次的剂量给药 未出现额外的毒性 治疗期不良事件可控 但观察到的单药临床活性有限 [15][16] 公司及产品背景 - Geron是一家商业阶段的生物制药公司 专注于通过改变血癌病程来改变患者生活 [28] - RYTELO是一种寡核苷酸端粒酶抑制剂 通过抑制端粒酶活性发挥作用 在低危MDS中 异常的骨髓细胞常表达端粒酶 该酶能重建端粒 导致细胞不受控制地分裂 [20] - RYTELO已在美国和欧盟获批用于治疗特定类型的输血依赖性低危骨髓增生异常综合征成人患者 [19][28] - 公司还在进行imetelstat用于JAK抑制剂难治/复发性骨髓纤维化的关键三期临床试验 以及其他髓系血液恶性肿瘤的研究 [28]