文章核心观点 - 研究发现了一种由长链非编码RNA USP30-AS1编码的微肽UEIS，该微肽通过减弱巨噬细胞中的cGAS-STING-I型干扰素信号通路，促进肿瘤生长，并可作为癌症治疗的新靶点[2][9] - 针对UEIS靶点设计的干预多肽，能够破坏其功能，从而减缓肿瘤生长并增强对免疫检查点阻断疗法的应答[7] 免疫检查点阻断疗法的现状与挑战 - 免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中已取得显著成效，但大多数患者仍对其无响应或产生耐药性[2] - 增强的抗肿瘤免疫可能引发负反馈回路，导致治疗耐药，因此揭示抗肿瘤免疫的负反馈机制至关重要[4] - 该疗法的效果在很大程度上依赖于肿瘤微环境的特征，其中肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤生长、免疫逃逸和治疗耐药性具有关键作用[4] 长链非编码RNA与微肽的功能 - 长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸且不具有蛋白质编码功能的RNA转录本[5] - 最近预测指出，大约40%的lncRNA仍具有编码微肽的能力，这些微肽被称为“暗蛋白组”[5] - 在癌症等病理背景下，这些微肽发挥着重要作用，但关于其在固有免疫调控中作用的信息尤为匮乏[5] 新发现的微肽UEIS及其作用机制 - 研究团队鉴定出一种由lncRNA USP30-AS1编码的免疫调控微肽，命名为UEIS，其在肿瘤相关巨噬细胞中高表达[5] - UEIS编码的微肽可驱动巨噬细胞向促肿瘤表型转化，从而抑制抗肿瘤T细胞免疫[5] - 从机制上，UEIS在肿瘤DNA刺激后，通过cGAS-STING-I型干扰素信号通路在巨噬细胞中被诱导[7] - UEIS通过与TBK1形成生物分子凝聚体，对I型干扰素信号通路产生负反馈调控，抑制TBK1与STING的相互作用[7] - UEIS的N端最末端中的无序区和α螺旋结构对其功能至关重要[7] 潜在的治疗策略与应用前景 - 研究团队设计了用于破坏UEIS-TBK1凝聚体形成的多肽，可有效抑制UEIS在肿瘤相关巨噬细胞中的功能[7] - 该干预策略能够减缓肿瘤生长并增强对免疫检查点阻断疗法的应答[7] - 研究验证了UEIS可作为癌症治疗中一个极具前景的新靶点[2][9]