涉及的行业与公司 * **行业**：中国医疗健康行业，具体聚焦于小核酸药物领域 [1] * **公司**：未具体提及上市公司名称，但讨论了全球领先企业**Alnylam**（GalNAc递送系统原创者）和**Arrowhead**（肝外递送全球领先者），以及国内公司正在积极进行结构修饰以建立自有知识产权 [3][10] 核心观点与论据 市场潜力与临床应用 * **专家对小核酸药物的未来临床潜力持乐观态度**，特别是在慢性病、中枢神经系统和肝脏靶向治疗领域 [1] * **siRNA药物在代谢性疾病中优势明显**，而**ASO药物在癌症、中枢神经系统疾病和遗传病中更受青睐**，尤其是在siRNA疗效有限的领域 [2][7] * 与现有疗法相比，**siRNA药物在高脂血症和乙肝等适应症中显示出更好的疗效或给药便利性** [2] * 例如，诺华的Inclisiran（siRNA疗法）比他汀类药物具有更强的靶点特异性，且比需要每月或每两周注射一次的PCSK9抗体提供了更好的给药便利性和更稳定的LDL-C水平 [9] * **罕见病在中国存在重大机遇**，因为庞大的人口基数意味着即使是低患病率的疾病也有较高的绝对患者数量 [8] * 全球大约有207种公认的罕见病，每种至少有40名患者 [8] * 创新往往始于罕见病，因为这些适应症不需要像大众市场药物那样进行广泛的筛选 [8] 技术、递送系统与专利格局 * **GalNAc是中国小核酸药物主流的肝脏靶向递送系统**，最初由Alnylam开发 [3][10] * **国内公司正积极进行结构和连接子修饰，以创建专有知识产权** [3][10] * 对于**肝外递送**，Arrowhead全球领先，而**中国公司仍在模仿和调整配体及结构设计** [3][10] * **抗体-寡核苷酸偶联物是一种新兴方法，具有更高的专利形成潜力** [3][10] * 例如，在IgA肾病领域，AOC被认为是靶向肾小管上皮细胞的一种有前景的方法 [8] * GalNAc和AOC的修饰相对简单，而**针对肺和中枢神经系统的适应症在技术上更具挑战性**，难以绕过现有专利保护进行修饰或设计 [3][10] * **GalNAc与LNP递送系统存在根本差异**：LNP分子量大得多，对于肝脏靶向治疗存在明显缺点，包括更高的肝毒性和更弱的持续释放能力 [16] 安全性与挑战 * 基于PK/PD数据，**siRNA药物的安全性总体良好** [2][13] * 然而，用于增强稳定性的化学修饰（如2'-氟）可能引入肾毒性，因为这些修饰在人体中并不天然存在 [2][13] * **行业趋势是尽量减少氟的使用以降低毒性** [2][13] * **ASO药物需要进入细胞核且剂量更高**，这增加了肾脏和代谢副作用的风险，需要进一步的技术改进 [2][13] * **siRNA在肿瘤学领域面临局限性**，因其机制需要进入/穿透肿瘤微环境，且常表达低水平的Ago2蛋白，从而降低疗效 [15] * **ASO在肿瘤学中可能具有更大潜力**，通过靶向端粒酶、缩短端粒并在连续分裂中诱导癌细胞死亡 [15] * **小核酸药物的生产成本显著高于小分子药物，但低于抗体** [14] * 当前生产依赖化学合成，大规模生产时因有机废物问题会对环境造成负担，**酶促合成正在成为一种更可持续的替代方案** [14] * 几乎所有中国公司的小核酸药物都通过**CDMO合作**生产 [14] 行业风险 * 中国医疗健康行业的风险包括：1) 药品集中采购项目的降价幅度超预期；2) 竞争加剧；3) 国家医保目录谈判的创新药价格低于预期；4) 中国消费复苏慢于预期；5) 监管政策的宣布和执行严于预期；6) 地缘政治紧张局势意外升级影响公司运营 [17] 其他重要内容 * 小核酸药物类别包括反义寡核苷酸、小干扰RNA、转运RNA、微小RNA和核酸适配体 [7] * tRNA研究在中国仍处于起步阶段，递送挑战是主要障碍 [7] * 微小RNA是主要类别（去年的诺贝尔奖凸显了其重要性），适配体与小分子相比具有高亲和力和特异性，是一种新兴的治疗途径 [7] * 对于乙肝，当前治疗依赖核苷类似物实现功能性治愈，而小核酸药物抑制核心蛋白的表达，**ASO药物在细胞核内起作用，可以实现比siRNA药物更优的抑制效果** [9] * 实现器官特异性靶向涉及生物信息学图谱、原位蛋白表达谱分析和功能验证，以识别高表达蛋白及其作用 [12]