纪要涉及的行业或者公司 - **行业**：PROTAC 技术行业、医药行业 - **公司**：百济神州、百金州、Nurix、凯米尔、赛诺菲、吉利德、辉瑞、诺华 纪要提到的核心观点和论据 PROTAC 技术优势 - **适用范围广**：可针对 80%-90%小分子不可成药靶点，结合其他位置降解蛋白；还能对 10%-20%可成药靶点实现更深度抑制 [1][2][5][6][8] - **深度抑制**：通过降解而非阻断方式，对可成药靶点实现更深度抑制，如降解 BTK 激酶消除耐药风险 [1][5][6] - **循环催化**：一个 Protac 分子可降解多个靶蛋白，提高催化活性 [5] - **保留口服给药优势**：虽分子量较大，但仍能口服给药，保留小分子便利性和患者依从性 [5] - **靶点选择性高**：通过招募 E3 连接酶降解目标蛋白，提高靶点选择性，降低脱靶毒性 [8] - **适应症覆盖广**：可通过调整结构中的 Linker 部分针对不同靶蛋白，适用于肿瘤、代谢性疾病等多种疾病 [8] PROTAC 技术面临的挑战 - **工程学难度**：将科学机理转化为制药产品需克服工程问题，早期部分 PROTACs 未达预期效果 [10] - **后效效应**：目标蛋白被降解后功能恢复速度慢，可能影响治疗效果 [10] - **E3 连接酶利用不充分**：多数临床试验使用 CRBN E3 连接酶，其他类型如 VHL 等未充分利用，限制发展潜力 [10] - **口服利用率和细胞内吸收受限**：分子量较大影响口服利用率和细胞内吸收能力，需优化分子设计 [13] 公司项目进展 - **百济神州**：BTK 靶点项目进入临床三期，高剂量组 ORR 达 94%，CR 有显著优势，安全性好，有望 2028 年 5 月达临床主要终点；CDK 项目进入临床三期，EGFR 项目 2025 年下半年获临床验证结果；BDK 项目启动三期临床试验，进行头对头比较罗夫替尼的小分子 BDK 抑制剂试验 [3][15][16][25][27] - **百金州**：ERK4 领域成 First - in - Class，计划 2025 年下半年公布 ERK4 分子在人类临床试验中的降解 POC 效果；CDK 相关项目进入临床三期，EGFR 项目 2025 年下半年获临床验证结果 [24][25] - **Nurix 公司**：通过与赛诺菲、吉利德和辉瑞等合作开发 BTK Protac 分子，但临床数据表现稍逊 [25] 不同疾病治疗情况 - **乳腺癌**：ER 阳性乳腺癌占 80%，一线用药为内分泌疗法加 CDK46 抑制剂；ER protect 临床数据不理想，仅在 ESR1 突变人群（占 20%-30%）中有改善，未来市场前景不乐观 [17][18][19] - **前列腺癌**：AR protect 治疗 CRPC，市场竞争激烈，一期数据不积极，市场空间有限 [20] - **肺癌**：EGFR Protac 开发面临耐药突变问题，旨在覆盖更多突变类型，百济神州 GIPR Protac 推至临床一期，预计 2025 年下半年完成 POC 验证 [21] - **自免疾病**：领域有市场潜力，需寻找合适位点发挥 Protac 技术优势，凯米尔曾合作研究因降解能力不足放弃 [22] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **药效曲线区别**：小分子药物药效曲线呈 S 形，Protac 药效曲线呈中型曲线，超过临界值效率下降，需设计优化调整链长度、亲水性和结合能力 [11][12] - **未来应用方向**：帕金森病、STAT3、STAT6 等领域有望成为 Protac 技术重要应用方向，2025 年上半年预计有 STAT6 相关数据读出 [3][26] - **百金州项目情况**：临床前针对 YRAC 蛋白降解效果 75% - 90%，未达 98% - 99%无法压制免疫通路，项目最终停掉 [23]