涉及的行业或公司 * 本次电话会议纪要涉及的公司是Xencor 一家专注于肿瘤和自身免疫疾病新药研发的生物技术公司 [2] * 会议核心内容是讨论其核心肿瘤管线产品 XmAb® 819 在晚期透明细胞肾细胞癌中的初步I期剂量递增研究结果 并对另一款产品 XmAb® 541 的早期进展进行了展望 [1][5][33] 核心观点和论据 XmAb® 819 药物设计与机制 * XmAb® 819 是一款首创的靶向ENPP3的XmAb® 2+1 T细胞衔接器 其设计包含两个针对靶点抗原的结合域和一个Fc结构域 旨在促进对肿瘤细胞相较于正常细胞的选择性以及抗体样半衰期 [8] * ENPP3靶点在肾癌中选择性过表达 同时在肺癌和结直肠癌等其他组织学类型中也存在扩展机会 [8] * XmAb® 2+1平台可通过亲和力调节 促进对高靶点密度细胞的优先结合和杀伤 [9] XmAb® 819 I期研究初步结果 * 研究入组了经过大量预治疗的晚期透明细胞肾细胞癌患者 中位既往全身治疗线数为4线 超过三分之一患者接受过5线或以上治疗 36%患者既往接受过HIF2抑制剂治疗 [13] * 截至数据截止日 在目标剂量范围内的患者中 最佳总缓解率为25% 疾病控制率为70% 公司内部触发首次剂量扩展队列的目标为缓解率≥20% [20] * 在目标剂量范围内 大多数患者出现持续的靶病灶缩小 所有缓解者在数据截止时仍在接受治疗 [20][21] * 药物总体耐受性良好 所有患者中仅4%因不良事件停药 正确给予初始剂量的患者中 3级细胞因子释放综合征发生率为4% 与已上市或后期阶段的CD3双特异性药物一致 未报告任何级别的ICANS [14][16][49] * 大多数相关不良事件发生在初始导入期的最初几周内 重复目标剂量给药时副作用较少 [18] 剂量准备错误及影响 * 研究初期因剂量准备稀释错误导致部分患者血清药物水平升高 并与细胞因子释放综合征发生率和严重程度显著升高相关 这些患者的3级细胞因子释放综合征发生率为28% [16] * 在18名接受正确初始剂量的目标剂量范围患者中 仅1例发生3级细胞因子释放综合征 发生率为6% [16] * 公司已通过培训站点使用正确材料和方法来缓解问题 并计划在2026年上半年推出低浓度药品以彻底消除根本原因 [17] * 正确剂量准备的患者组缓解率更高 剂量准备错误可能因毒性管理延迟患者达到有效目标剂量 从而影响疗效 [42][43][97] XmAb® 819 未来开发计划与市场机会 * 公司预计在2026年确定XmAb® 819的III期推荐剂量 并计划在2026年分享下一次数据更新 [6][79] * 肾细胞癌全球药物销售额预计在2030年达到120亿美元 目前市场由PD-1抑制剂和VEGF TKI两种机制主导 XmAb® 819单药疗法有望成为在检查点抑制剂和VEGF TKI治疗后进展的患者的选择 重新定义二三线治疗标准 [27][29] * 基于在透明细胞肾细胞癌中的数据强度 公司正探索在ENPP3阳性其他肿瘤类型中的开发机会 [31] * 未来将探索联合疗法潜力 因其不良事件发生率低且与VEGF靶向疗法和检查点抑制剂的毒性不重叠 [18][80] XmAb® 541 早期进展 * XmAb® 541是靶向Claudin 6的首创CD3 T细胞衔接器 基于与XmAb® 819相同的2+1平台构建 [33] * 研究启动后18个月内快速入组了8个队列 并在今年年底前开始表征目标剂量范围队列 达到了公司目标 [33] * 在最近一个静脉注射剂量水平中 9名患者中有3名出现缓解 其中2名为生殖细胞肿瘤患者 1名为卵巢癌患者 9名患者中有7名出现肿瘤缩小 [34] * 公司目标是在2026年确定XmAb® 541的III期推荐剂量 [34] 公司整体肿瘤产品线 * 公司共有4款2+1 CD3双特异性药物在实体瘤中推进 均显示出令人信服的临床数据 其合作伙伴安进和安斯泰来的相关项目也处于III期或显示出有前景的数据 [36] 其他重要内容 * 研究者案例分享：一名56岁男性晚期肾癌患者 在接受多种前期治疗后入组研究 其靶病灶缩小63% 展示了显著的抗肿瘤活性 [23][24] * 研究者观点：ENPP3靶向策略非常新颖 基于现有数据值得更广泛探索 细胞因子释放综合征等毒性在其他双特异性药物中常见且临床医生正越来越熟悉其管理 许多患者在治疗期间能维持良好的生活质量 [25][67] * 研究入组速度：随着达到更高剂量水平并观察到缓解率 研究入组速度已大大加快 并存在显著的等候名单 [54][55][56] * 给药途径：公司正在同时推进静脉注射和皮下注射剂量递增 皮下注射已观察到缓解 但患者数量尚少 未来将通过扩展队列比较以选择III期推荐剂量和方案 [60][61]