财务数据和关键指标变化 - 2022年末公司资产负债表上现金和有价证券约为1.93亿美元，预计现金可维持到2025年 [21] - 2022年研发费用约为3240万美元，较上一年增加，主要因正在进行的INTERCEPT - AD试验活动增加；一般及行政费用为1290万美元，较上一年增加，主要因员工人数增加；2022年运营亏损为4520万美元 [21] - 截至2023年3月10日，公司在硅谷银行运营账户中有约170万美元现金，现已转移至其他机构 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司主要业务线聚焦于ACU193的研发，目前处于Phase I INTERCEPT - AD试验阶段，2月已完成患者招募，预计第三季度公布顶线结果 [6] - 截至1月31日，在这项盲法试验中发现两例无症状ARIA - E病例，初步盲法病例与预期相符，公司对ACU193的安全性概况感到鼓舞 [15] - 初步脑脊液药代动力学数据显示，25毫克/千克队列中ACU193水平大幅高于报告的寡聚体水平，若情况属实，该剂量可能是下一阶段试验的可行剂量 [16] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司积极筹备Phase II/III活动，若Phase I研究在第三季度取得成功，将在第四季度请求与FDA举行II期结束会议，讨论Phase II/III研究设计，该设计包含将研究从II期规模扩大到III期的中期决策 [9] - 在CMC方面，公司有能力扩大生产规模，以满足当前开发计划的药物供应需求，同时在评估ACU193皮下制剂的潜在开发方案上取得进展，并将根据Phase I研究数据继续探索 [9] - 过去一年阿尔茨海默病治疗领域发生重大变化，lecanemab的积极结果推动该领域发展，引发对可溶性聚集的β淀粉样蛋白物种作用的新兴趣；gantenerumab的阴性结果支持斑块靶向抗体需近乎完全清除淀粉样斑块才能实现临床疗效的假设；crenezumab的阴性结果强化了靶向单体可能无法产生临床益处的证据 [10][11] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为这些临床数据为该领域提供了更多清晰度，鉴于疾病负担规模，对这些进展感到鼓舞，并期待更多公司不同方法的后续数据 [11] - 公司认识到这些进展的重要性，努力将所学应用于ACU193的开发，作为阿尔茨海默病患者群体的潜在疾病修饰疗法 [12] - 公司资源充足，未来几年有能力执行战略优先事项，期待在2023年第三季度报告INTERCEPT - AD的顶线数据，并在推进ACU193临床项目时保持财务纪律，为患者和股东创造价值 [22] 其他重要信息 - 公司Phase I研究是一项随机、安慰剂对照、首次人体SAD/MAD研究，招募65名早期阿尔茨海默病患者，试验目标是评估安全性和耐受性、药代动力学并确定ACU193静脉给药的靶点结合情况，主要试验终点集中在安全性和药代动力学 [14] - 公司正在开发一种算法，供数据监测委员会评估临床指标、计算机化认知测试和生物标志物，以决定是否将II期研究扩大到III期研究 [19] - Phase I研究中的探索性措施包括计算机化认知测试和动脉自旋标记MRI扫描，检测到潜在信号可能表明重要的中枢药效学效应，后续临床试验可能会采用这些措施 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 计划中的中期分析与典型中期分析有何异同 - 典型中期分析通常基于纯统计数据调整样本量，而此次并非无效性分析；此次中期分析更复杂，会查看临床指标、计算机化认知测试、MRI结果和生物标志物等，开发的算法将交给数据监测委员会，若算法成功，研究将扩大到III期规模，否则将作为II期研究完成 [24][25] 问题2: 对25毫克/千克剂量有信心的依据是什么，若靶点结合试验未显示明确剂量反应，是否会采用更低剂量 - 2月的方案修订基于研究中的一些观察结果，包括药代动力学和RA病例；将Cohort 7剂量调整为25毫克/千克，是因为从整体用药需求来看，该剂量可能是可行的，且能提供介于10毫克/千克和Cohort 6正在进行的60毫克/千克之间的中剂量水平信息；在第三季度结果公布前，暂不适合透露更多信息 [29] 问题3: FDA对斑块清除问题的看法如何，在有中期评估的试验中应考虑多少 - 从FDA角度，斑块减少用于加速批准，即FDA认为斑块减少可能预示临床效果；但要靶向斑块，需基本清除所有斑块才有临床疗效，gantenerumab的研究已证明这一点；此次中期分析是为公司内部决策，决定是否将II期研究扩大到III期，无监管方面考量；当前研究中会进行淀粉样蛋白检测，这是常规做法 [32][34] 问题4: Cohort 6患者是否已进行MRI扫描，能否提供安全更新；靶向寡聚体的抗体是否比靶向核心斑块的抗体给药频率更高 - 2月结合方案修订已披露RA病例，Cohort 6按方案继续进行，未提供其他ARIA - E病例等信息；靶向斑块的抗体结合斑块后引发炎症反应，不太依赖特定时间脑脊液中的药代动力学；而公司希望证明抗体过量，即抗体数量多于寡聚体，Cohort 3（25毫克/千克）的初步脑脊液药代动力学数据显示抗体过量，这是令人兴奋的原因，重要的是证明抗体过量 [37][38] 问题5: solanezumab完全失败后，有人担心最佳治疗效果可能仍需一定程度的斑块清除，公司如何看待 - A4结果目前只有新闻稿，需查看所有数据；令人惊讶的是，虽无统计学差异，但趋势上安慰剂优于药物，而低剂量solanezumab治疗轻度阿尔茨海默病患者时趋势有利于药物，高剂量未出现此情况原因不明；公司认为若要靶向斑块，必须清除斑块，少量斑块减少可能无效果，不建议靶向单体同时进行少量斑块清除 [40][41] 问题6: solanezumab是否有寡聚体结合特性 - 虽有体外研究显示有少量结合，但所有已知数据表明solanezumab对单体具有高度特异性；ACU193主要开发用于靶向寡聚体，与单体相互作用较少 [43][44] 问题7: 方案修订对ACU193商业和报销情况有何潜在影响，是否需要MRI监测，与支付方就可接受的ARIA - E水平有无初步讨论 - 公司认为靶向寡聚体的抗体如ACU193可能比靶向斑块的抗体具有更有吸引力的安全性概况，lecanemab的ARIA - E发生率为12.5%，可作为内部安全基准；将剂量降至25毫克/千克可能更适合皮下制剂，这是2月考虑方案时的部分考量；公司已考虑将ACU193转为皮下制剂的不同方案，Cohort 7修改后的剂量提供的药代动力学信息有助于评估前景；公司未与支付方进行互动，预计下一阶段研究中的常规MRI扫描将为商业需求提供更有指导意义的信息；由于INTERCEPT - AD是I期研究，慢性暴露不足，无法确定ARIA - E发生率的具体要求 [47][48]