财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度总产品收入为2.76亿美元，较2022年第一季度增长48%，主要因AMVUTTRA在美国推出以及GIVLAARI和OXLUMO疗法患者增加，不过外汇汇率变化使同比增长减少约4个百分点 [36] - 第一季度合作净收入约3600万美元，较2022年第一季度增长41%，主要因与Regeneron合作安排中研究服务报销活动增加及许可计划收入确认增加 [37] - 第一季度特许权使用费收入为700万美元，由诺华销售Leqvio推动 [37] - 第一季度产品销售毛利率为85%，较2022年第一季度下降2%，主要因AMVUTTRA向赛诺菲支付特许权使用费增加，部分被其较低制造成本抵消 [37] - 第一季度非GAAP研发费用较2022年同期增长35%，主要因支持研发管线增加人员、相关临床研究开发费用及临床前活动制造相关费用增加，预计2023年剩余季度研发同比季度增长率降低 [38] - 第一季度非GAAP销售、一般和行政费用较2022年同期增长17%，主要因支持战略增长增加人员和其他投资，包括AMVUTTRA全球推出 [38] - 2023年第一季度非GAAP运营亏损为1.1亿美元，较2022年第一季度改善700万美元，得益于强劲收入增长，部分被运营费用适度增长抵消 [38] - 季度末现金、现金等价物和有价证券为21亿美元，较2022年末的22亿美元减少，主要因本季度运营亏损，公司认为当前现金余额足以实现财务自给自足 [39] - 重申2023年全年财务指引，四种商业化产品净收入预计在12亿 - 12.85亿美元之间，合作和特许权使用费净收入预计在1亿 - 1.75亿美元之间，非GAAP研发和销售、一般及行政费用总和预计在15.75亿 - 16.5亿美元之间 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 TTR业务线 - 第一季度TTR产品线全球净产品收入达2.04亿美元，较第四季度增长7%，较2022年第一季度增长49%，受外汇汇率影响，同比报告增长被抑制5个百分点 [10] - 美国市场同比增长强劲达75%，第一季度末全球超3160名患者接受ONPATTRO或AMVUTTRA商业治疗，较第四季度末超2975名患者增长6% [10] - 美国ONPATTRO或AMVUTTRA组合销售较第四季度增长5%，需求增长7%被库存动态使报告增长减少约3%部分抵消 [11] - 国际市场第一季度TTR产品销售较第四季度增长9%，日本AMVUTTRA需求增长被库存去化抵消，ONPATTRO在未推出AMVUTTRA市场持续稳定增长 [12] 超罕见产品业务线（GIVLAARI和OXLUMO） - 第一季度GIVLAARI和OXLUMO组合产品销售达7200万美元，较第四季度增长2%，较2022年第一季度增长45% [13] - 季度末GIVLAARI商业治疗患者超550名，OXLUMO超300名，较2022年末分别增长6%和7% [13] - GIVLAARI第一季度全球增长2%，美国增长下降3%，国际市场增长11%，外汇汇率变化使同比报告增长减少3个百分点 [13][14][15] - OXLUMO第一季度全球增长1%，美国报告增长3%，国际市场持平，外汇汇率变化使同比报告增长减少4个百分点 [15] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - TTR产品线中，ONPATTRO或AMVUTTRA组合销售同比增长75%，较第四季度增长5%，需求增长7%被库存动态使报告增长减少约3%部分抵消 [10][11] - GIVLAARI美国增长下降3%，主要因第一季度支付方年度预授权季节性影响致患者依从性降低，预计后续季度恢复 [14] - OXLUMO美国报告增长3%，受患者需求增加驱动 [15] 国际市场 - TTR产品线第一季度产品销售较第四季度增长9%，日本AMVUTTRA需求增长被库存去化抵消，ONPATTRO在未推出AMVUTTRA市场持续稳定增长 [12] - GIVLAARI国际市场增长11%，因欧洲市场需求增加及经销商市场订单时机有利 [15] - OXLUMO国际市场增长持平，欧洲市场需求增加被经销商市场订单时机抵消 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 未来几年增长聚焦三个关键驱动因素，一是近期扩大TTR产品线机会，成为全球提供有影响力和差异化药物领导者；二是拓展至常见疾病领域；三是可持续创新引擎，包括新平台增强、肝外递送机会和寻找新基因验证靶点，推动管线扩展至2025年及以后 [8][9] - 致力于实现Alnylam P5x25目标，成为顶级生物技术公司，为全球患者开发和商业化变革性药物，通过有机产品引擎提供一流或同类最佳候选产品，同时实现卓越财务业绩 [9] 行业竞争 - ATTR领域可能有额外TTR沉默剂进入市场，公司认为这对患者有益，会增加疾病认知、促进早期诊断和治疗，支持类别增长 [84] - 公司对自身产品AMVUTTRA有信心，其具有快速起效、疾病逆转等优势，且每年只需给药四次，在市场竞争中表现良好 [85] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年开局良好，AMVUTTRA推出持续强劲增长，第一季度总产品销售较2022年第一季度增长48%，管线也取得重大进展 [7] - 对ALN - APP 1期研究积极中期结果感到兴奋，认为这为RNAi疗法在中枢神经系统建立人体概念验证，可能解锁更多满足重大未满足医疗需求机会 [7][8] - 对AMVUTTRA推出表现满意，认为其为hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者提供重要治疗选择，为TTR产品线带来加速增长机会 [15] - 对公司管线进展和即将到来的里程碑感到兴奋，认为可持续创新是未来几年重要增长驱动力 [35] - 相信当前现金余额足以实现财务自给自足，对2023年全年财务表现有信心 [39] 其他重要信息 - ALN - APP 1期研究在早期阿尔茨海默病患者中开展，已入组20名患者，药物耐受性良好，未出现研究退出情况，不良事件均为轻度或中度 [22] - 单鞘内注射ALN - APP后，观察到剂量依赖性和持续性降低脑脊液中sAPP和可溶性APP，最高剂量75毫克时，两种生物标志物中位锁定率超70%，持续至少三个月 [23] - 因75毫克剂量下生物标志物锁定率远超初始目标50%，选择降至50毫克，50毫克数据同样有前景 [24] - 加拿大已批准开展1期研究B部分，英国和荷兰审批中，美国FDA因慢性毒理学研究结果对B部分实施部分临床搁置，公司计划与FDA沟通以支持在美国启动B部分 [27][28] - patisiran补充新药申请已被FDA接受，标准审查，PDUFA日期为10月8日，FDA计划召开咨询委员会会议，公司将提交APOLLO - B研究18个月数据并在5月底ESC心力衰竭会议上展示 [31][32] - HELIOS - B 3期研究已完成入组，预计2024年初公布顶线结果，用于扩大AMVUTTRA治疗ATTR淀粉样变性心肌病标签 [33] - ALN - TTRsc04已进入1期研究并开始给药，预计2023年底公布顶线结果，基于IKARIA平台，有望实现更持久和强效TTR沉默，可能每年给药一次 [33] - zilebesiran 2期研究KARDIA - 1预计2023年年中公布顶线结果，KARDIA - 2预计2023年底左右公布顶线结果，有望改变高血压治疗方式 [34] - 与再生元合作的ALN - KHK已启动1期研究用于治疗2型糖尿病，再生元宣布启动ALN - HSD治疗NASH的2期研究 [35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: APOLLO - B研究18个月数据将展示哪些内容，18个月持续随访患者数量，是否有关键次要终点如堪萨斯城问卷和额外安全性随访 - 回答: APOLLO - B是12个月双盲随机研究，12个月后安慰剂组患者可转用patisiran继续给药，18个月数据证实12个月研究结果，所有患者随机分组至12个月，之后均有机会使用活性药物，研究保留率高，可观察活性药物治疗患者持续情况，包括关键终点六分钟步行测试稳定及堪萨斯城心肌病问卷关键次要终点稳定，也可观察安慰剂组患者转用活性药物后安全性，公司已提交120天安全性更新 [44][45][47] 问题2: AMVUTTRA销售情况，内部数据显示其从ONPATTRO夺取市场份额情况及未来趋势 - 回答: 公司对AMVUTTRA在美国及其他市场表现满意，其建立了类别并推动业务增长，内部数据显示ONPATTRO稳定患者数量逐渐减少，预计未来保持在个位数或小两位数，AMVUTTRA新患者和转换患者平衡良好，处方医生基础扩大，有利于TTR产品线持续增长 [50][51] 问题3: CAA项目时间线、与阿尔茨海默病优先级比较及CAA市场机会规模 - 回答: CAA是仅次于高血压的脑出血第二大原因，目前无有效治疗方法，遗传学和生物学表明降低APP可能对CAA患者有益，与TTR项目类似，降低淀粉样蛋白可减少下游组织损伤，ALN - APP初始数据有希望推动其同时用于这两种疾病，目前未公布具体时间线，正在进行1期研究A部分进一步探索剂量，确定多剂量方案、表征安全性，后续将开展2期研究并更新信息 [55][56] 问题4: zilebesiran即将公布的2期单药和联合治疗数据期望结果、注册路径及Riverce平台更新 - 回答: 公司对zilebesiran治疗高血压机会感到兴奋，高血压影响超1亿人，仅70%患者能实现血压降低目标，公司认为其平台有机会改变治疗方式并改善患者预后，目前有KARDIA - 1和KARDIA - 2两项2期研究正在进行，需等待结果后再具体讨论后续计划 [57] - 回答补充: zilebesiran在1期研究中显示单次注射可降低收缩压近20毫米汞柱，持续长达六个月，KARDIA - 1是单药研究，已完成入组，预计年中公布数据，将确定后续关键研究剂量和方案；KARDIA - 2是联合治疗研究，将zilebesiran与三种常见药物联合，观察疗效和安全性，有助于设计注册项目，该研究入组进展顺利，预计年底左右公布数据，两项研究数据结合将为关键注册项目提供更多指导，从监管角度，治疗高血压药物获批需证明收缩压降低5毫米汞柱，公司在1期研究中已证明超过此标准，若2期和3期研究能提供类似疗效和可靠安全性，获批较顺利 [59][60][62] 问题5: AMVUTTRA上市后净患者增加率变化，未来增长节奏预期 - 回答: 公司对AMVUTTRA在美国及其他市场表现满意，其产品特性不仅满足积压需求，还帮助扩大产品线，处方医生基础扩大，新患者获取能力和ONPATTRO转换率稳定，第一季度数据受保险续保和税收影响有稀释，内部指标显示后续季度患者吸收将保持类似速度 [65][66] 问题6: 从成本效益角度，AMVUTTRA与tafamidis治疗心肌病比较，ONPATTRO定价考虑，以及AMVUTTRA和tafamidis对医疗保险患者自付费用比较及医保RA变化影响 - 回答: 约70%患者参加医疗保险和医疗补助计划，目前约70%患者在B部分计划中自付费用为零，ONPATTRO和AMVUTTRA情况一致，公司有限的基于价值协议减轻患者负担，患者治疗依从率高，表明即使有自付费用负担，患者仍可通过协议和公司支持获得治疗，由于ONPATTRO等待标签批准，AMVUTTRA等待HELIOS - B数据，目前谈论心肌病定价细节尚早 [70][71] 问题7: 非人类灵长类动物60毫克数据与人类75毫克数据相似，是否意味着向人类转化效果近十倍提升；75毫克剂量下均值和标准差情况；是否需要进行另一项非人类灵长类动物研究以解除FDA部分临床搁置 - 回答: 考虑猴子大脑大小和脑脊液体积，猴子需60毫克才能达到人类50毫克和75毫克的锁定曲线，显示人类相对非临床物种在效力和持久性上的提升，人类1期数据令人兴奋，有望低剂量实现高锁定率和长间隔治疗 [75][76] - 回答补充: 未展示患者个体数据，将在即将召开会议上分享更多，从低剂量到高剂量，患者数据变紧密，高剂量时个体差异小，与RNAi在其他组织情况一致，数据令人鼓舞 [77] - 回答补充: 公司将与FDA沟通临床数据和慢性毒理学研究情况，根据FDA指导确定是否需要进行更多研究，若低剂量能实现长达一年锁定，前景令人兴奋 [78] 问题8: ATTR领域可能有额外TTR沉默剂进入市场，公司产品与竞争对手竞争情况；假设ONPATTRO获批用于ATTR - CM，获批后治疗使用方式 - 回答: AMVUTTRA改变市场并推动类别增长，更多治疗选择对患者有益，会增加疾病认知、促进早期诊断和治疗，支持类别增长，公司对自身产品有信心，AMVUTTRA起效快、能逆转疾病，每年只需给药四次，客户反馈良好 [84][85] - 回答补充: 目前ONPATTRO和vutrisiran无头对头研究数据，临床医生和患者看重疗效、安全性、起效速度和疾病逆转，公司对AMVUTTRA快速降低TTR水平效果满意，患者反馈治疗早期感觉良好，多项关键参数显示约50%以上患者达到疾病逆转阈值，公司对其市场表现有信心 [86][87][88] 问题9: 假设ALN - TTRsc04今年获得支持性数据，其潜在发展路径，是否有机会缩短时间，是否会在多发性神经病和心肌病领域推进 - 回答: 公司对推进ALN - TTRsc04感到兴奋，其有望实现超90%的高锁定率和可能每年一次的给药频率，是TTR平台重要进步，1期研究将评估锁定幅度、持久性和安全性，公司将寻找加速开发项目方法，参考AMVUTTRA项目，从2期研究直接进入3期关键试验，利用多研究患者个体数据采用创新开发方法，如HELIOS - A未设安慰剂对照组，使用患者个体数据与APOLLO安慰剂数据进行历史对照，公司将在多发性神经病和心肌病领域推进该项目，后续会分享更多开发计划 [92][93][94] 问题10: ONPATTRO申请文件是否已向FDA提交格式安全更新数据，若提交，额外安全数据类型 - 回答: ONPATTRO治疗心肌病补充新药申请正在审查中，公司已提交120天安全性更新，包括不良事件、实验室数据等额外安全性信息及初始NDA提交后扩展随访数据，也提交了18个月疗效更新，涵盖主要和次要终点，这些数据证实疗效、临床重要性和产品在该疾病人群中的有利风险获益比，期待FDA持续审查 [97]