财务数据和关键指标变化 - 公司现金及投资从2018年12月31日的1570万美元增至2019年12月31日的9760万美元 主要得益于2019年12月中旬完成的7420万美元公开发行[37] - 2019年第四季度运营活动现金使用量约为630万美元 主要用于推进CG-806和APTO-253的研发活动以及一般行政支出[37] - 2019年第四季度研发费用为530万美元 全年为1680万美元[38] - 2019年第四季度一般行政费用为260万美元 全年为1000万美元[38] - 2019年第四季度净亏损770万美元 全年净亏损2630万美元 每股亏损052美元[38] 各条业务线数据和关键指标变化 - CG-806已完成前两个剂量组(150mg BID和300mg BID)的患者给药 目前正在进行450mg BID剂量组的3名患者治疗[18][21] - 在300mg BID剂量组中观察到早期药理学活性迹象 包括外周血淋巴细胞显著增加(淋巴细胞增多)[19] - APTO-253已完成前三个剂量组的28天给药 目前正处于第四个剂量组(100mg/m²) 一名患者已完成28天周期[34] - APTO-253在所有剂量水平均表现良好耐受性 未观察到骨髓抑制[35] 各个市场数据和关键指标变化 - CG-806在美国已有18个临床中心开放筛查和入组患者 更多中心计划加入[22] - APTO-253目前有8个临床中心正在进行筛查[121] - 公司计划上半年向FDA提交CG-806用于AML患者的临床试验申请[25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - CG-806被设计为同时抑制BTK和FLT3驱动激酶的口服高效非共价抑制剂 能够抑制所有野生型和突变型BTK和FLT3 同时抑制多个致癌信号通路[15] - 与现有FLT3抑制剂相比 CG-806显示出更强的效力 特别是在治疗对其他FLT3抑制剂、venetoclax、去甲基化药物和细胞毒素药物失效的AML患者方面[11] - APTO-253是首创新类MYC抑制剂 通过靶向MYC基因的调控元件和启动子来抑制MYC蛋白表达[33] - 公司计划将CG-806开发用于治疗对当前FLT3抑制剂产生耐药性的AML患者 这些患者通常具有FLT3、RAS、P53等突变[29][62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2020年将是持续执行的一年 预计治疗更多患者并继续产生有意义的临床数据[9] - 关于COVID-19疫情影响 公司表示目前未看到对药物生产的延迟影响 与制造合作伙伴和供应商保持持续沟通[39] - 对于临床试验 公司团队与各医生和临床中心保持持续联系 不预见当前研究患者治疗或未来患者入组会有延迟[40] - 公司注意到许多学术机构正在限制出行和访客数量 但表示可以灵活适应远程监测策略[58] 其他重要信息 - 公司在2019年显著加强了管理团队 任命Jotin Marango为高级副总裁兼首席商务官 Rafael Bejar为高级副总裁兼首席医疗官 Victor Montalvo-Lugo为临床运营副总裁[13][14] - 公司在2019年12月下旬提交了2亿美元的货架注册声明 并在2020年1月初宣布生效[38] - 临床前研究表明 CG-806在异种移植小鼠模型中表现出卓越的体内抗白血病功效 在300mg/kg剂量组中 11只小鼠中有10只(91%)被治愈[11] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于300mg BID剂量组患者的更新情况 - 该患者因广泛骨髓受累而被停止研究 尽管药物显示药理学活性 但考虑到不是最佳剂量水平 决定让患者接受其他已批准药物的全剂量治疗[44][45] - 有趣的是 患者在其他已批准药物上的表现与在公司药物上的表现相似 表明公司药物在该剂量水平已产生效果[46] - 该患者耐受药物良好 未出现额外的骨髓毒性[47] - 血浆分析显示 一旦达到稳态 就完全抑制了phospho BTK、phospho SYK和phospho ERC[48] 问题: 关于队列安全审查的额外标准 - 除了安全性外 公司还关注药代动力学(PK)参数 希望看到良好的稳态PK参数和可接受的变异性[50] - 希望血清暴露量在1微摩尔左右范围[50] - 还需要观察药效学(PD)标志物 包括对phospho BTK、SYK、ERC等主要通路的抑制 以及对FLT3的抑制[51] - 剂量组3是重要水平 需要评估安全性、PK和PD数据[52] - 公司已指导临床中心开始筛查患者 假设3月27日的会议不会出现问题[53] 问题: COVID-19对运营的潜在影响 - 公司表示目前未看到对药物生产的影响 原料有多个供应商 制造均在美国进行[56] - 许多投资会议已被取消或推迟 公司计划通过虚拟互动与投资者保持联系[57] - 临床操作目前尚未受到直接影响 但预计近期可能会发生变化[58] - 许多学术机构限制出行和访客 公司可以适应远程监测策略[58] - 如果疫情爆发严重 机构可能将资源重新分配用于应对COVID-19 可能影响临床试验资源[59] 问题: 对AML市场机会的看法 - 公司对CLL和B细胞恶性肿瘤保持积极态度 但同时也积极准备进入AML领域[61] - 目标是选择能够立即为AML患者带来治疗获益的剂量[61] - 计划治疗对其他药物(如venetoclax、gilteritinib等)失效的患者 特别是那些具有p53突变、各种FLT3突变、RAS突变等的患者[62] - CG-806在临床前显示对FLT3以外的AML也有活性 包括NRAS和p53突变患者[63] - 公司还希望未来在MDS患者中看到活性[64] 问题: CLL患者的反应发展模式 - CLL是一种慢性疾病 与急性疾病AML不同 需要区分早期失败患者和深度复发/难治患者[67] - 深度复发/难治患者需要更长时间才能产生反应 通常需要数月时间[68] - 反应评估通常每两个月进行一次影像学检查 早期几个月通常看不到明显反应[69] - 公司预计在今年下半年看到反应 而不是年中[70] - AML作为急性疾病 一旦达到有效剂量 预计在下半年开始看到反应[70] - 不同患者之间存在很大变异性 每个患者几乎都是独立的实验[72] 问题: 确定AML活性剂量的标准 - 需要综合安全性、药代动力学和药效学反应数据[74] - 药代动力学方面 希望暴露量在1微摩尔左右范围 因为动物研究显示02-09微摩尔范围可完全消除肿瘤[75] - 药效学方面 需要向FDA证明患者暴露水平能够抑制FLT3活性[76] - 公司将使用指示细胞系测量FLT3抑制情况 并计划在EHA上展示这些数据[76] 问题: CG-806对NRAS的活性范围 - CG-806抑制多个上游靶点(FLT3、CSF-1r、PDGFR-alpha、BTK、SYK等)和下游靶点(MAP激酶) 从而在存在RAS突变的情况下保持活性[79][80] - 药物不直接抑制RAS 但在存在RAS突变的情况下仍保持活性 对p53突变也是如此[81] 问题: APTO-253的数据时间表 - 公司希望在今年下半年开始看到反应 并计划在ASH上展示数据[83] - 不确定MYC抑制剂是显示单药活性还是更适合联合用药(类似venetoclax在AML中的情况)[83] - 公司计划首先证明IV剂型的概念验证 然后未来开发口服剂型[84] 问题: NRAS突变在AML中的发生率 - NRAS在初治AML中的发生率约为5%-10%[90] - 但在FLT3突变患者中 当出现耐药性疾病时 通常会同时出现FLT3和NRAS克隆[95] - 从接受FLT3治疗失败的小队列患者中看到 RAS突变率约为四分之一到三分之一[92] - 一些RAS突变是原始突变 一些是新生突变[93] 问题: CG-806与venetoclax联合策略 - 临床前数据显示CG-806与venetoclax在AML、CLL、MDS、ALL患者样本中均有良好的联合活性[98] - venetoclax在AML中单药活性不强 但在联合用药中有效 预计未来将更多用于一线治疗[98] - 公司还测试了与其他药物(如去甲基化药物)的联合用药 但由于去甲基化药物单药无效 难以获得良好的联合数据[99] - 低毒性药物更容易与其他药物联合使用[100] - 未来可能探索与生物制剂等其他药物的联合[101] 问题: 450mg剂量组患者类型 - 该剂量组中既有CLL患者 也有非CLL患者[105] - 在较低剂量时主要关注CLL患者 以便观察药效学效应 但现在更高剂量时也开始关注其他疾病类型患者[105] 问题: CLL中的定位策略 - 研究设计允许观察CLL的各种亚群以及其他淋巴瘤[107] - 如果看到特定患者群体(如Richter转化、DLBCL或侵袭性滤泡性淋巴瘤)的活性 肯定会针对这些患者进行扩展[107] - 最终目标是逐步向一线治疗推进[109] - CLL领域不断变化 但公司对临床和商业机会仍然充满信心[110] - 公司正在开发一种具有清洁安全记录的药物 针对未满足临床需求的适应症 并作用于多个已验证靶点[111] 问题: 剂量调整需求 - 即使在第二个剂量水平 也已能够抑制多个激酶通路[116] - 剂量越高 暴露水平越高 就能抑制更多激酶和通路 在患者中产生更好活性[117] - 通常不会先使用较低剂量然后增加 因为这会给耐药性选择提供途径[119] 问题: APTO-253的临床中心数量 - 目前有8个临床中心正在进行筛查[121] - 还有更多中心待开放 但早期患者数量不多 不希望中心过多导致医生感到沮丧[122] - 现在开始进入更高剂量水平 希望能够纳入更多患者并开放更多中心[122]