药物研发与有效性 - LSD1抑制剂EXS74539在小细胞肺癌(SCLC)患者中，约50%的患者会发展出脑转移[3] - EXS74539的LSD1 IC50值小于10 nM，显示出其强大的靶向亲和力[41] - EXS74539在SCLC细胞系增殖实验中的有效浓度小于100 nM，表明其细胞效力高[41] - EXS74539在两个SCLC模型中的体内有效性TVR超过65%[41] - EXS74539的半衰期适合每日一次给药，预计将有良好的药代动力学特性[63] - EXS74539的设计目标是实现良好的CNS穿透性，脑与血浆比率大于0.5[41] - EXS74539的安全性和代谢特性良好，人体微粒体清除率小于15 µL/min/mg[41] - EXS74539在动物实验中表现出良好的耐受性，体重保持稳定[57] - 设计目标是实现可逆性抑制，以便快速恢复LSD1的关键功能[6] - 在剂量反应双重给药研究中，'539在3.3 mpk BID 8h时，肿瘤体积的平均值为0 mm³，显示出显著的肿瘤体积减少[72] - 在可逆LSD1靶向研究中，'539在3 mpk时，血小板数量在第15天恢复至5000 × 10^9/L[74] 新产品与技术 - '565在所有测试剂量下（3 mpk、10 mpk、30 mpk BID）均显示出统计学显著的肿瘤生长抑制[127] - '565与ibrutinib联合使用时，显示出显著的协同疗效，且在单药和联合组中体重保持稳定[128] - '565的药代动力学表现出高口服生物利用度和低人类清除率，适合每日一次给药[131] - '565在主要人类B细胞淋巴瘤患者细胞上表现出强效活性，正在其他适应症中进行研究[132] - '565的设计利用了物理基础的预测建模，优化了其在动态靶点上的作用[111] - '539被评估为单药或联合治疗的潜力，具有强效、选择性和脑穿透能力[95] - '565的UGT1A1抑制风险低，可能避免与BTKi联合使用时的药物相互作用[117] 未来展望 - 预计在2023年下半年将有更多关于EXS74539的更新[19] - 在动物研究中，'539即使在超有效剂量下，血小板也能恢复，显示出良好的安全性[74]