财务数据和关键指标变化 - 2021年非GAAP净收入为1.16亿美元，基于超8亿美元的收入和6.95亿美元的非GAAP运营费用，显著超2021年修订指引 [22] - 2021年末现金和投资为21亿美元，资金充足 [22] - 2021年非GAAP运营费用为6.95亿美元，较2020年增长9%，研发费用增长33%，SG&A费用下降37% [29][31] - 预计2022年非GAAP收入超5.75亿美元，运营费用在8.25 - 8.5亿美元之间，净亏损少于2.75亿美元，年末现金余额约17亿美元 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 已上市产品业务 - 2021年已上市产品收入超3.4亿美元，大部分来自SPINRAZA [23] - SPINRAZA 2021年全球销售额19亿美元，公司获超2.65亿美元特许权使用费收入，全球销售额同比下降7%，美国市场竞争加剧致下降，其他地区因销量增加而增长 [24] - TEGSEDI和WAYLIVRA 2021年创收超5500万美元，2021年完成商业运营向Sobi的过渡，收入为产品销售和分销费用的混合 [26] 研发业务 - 2021年研发收入超4.65亿美元，占总收入近60%，大部分来自多个合作伙伴，与阿斯利康的eplontersen合作获得2亿美元预付款是重要贡献 [27] - 与百健的战略合作收入也是重要贡献，为推进多个神经项目获超1.6亿美元，包括SMA后续药物6000万美元许可费 [28] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA在美国市场因竞争加剧销售额下降，在拉丁美洲等其他市场因销量增加销售额同比增长 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略和发展方向 - 目标成为领先的完全整合生物技术公司，构建商业管道，推进和扩展技术，向市场推出大量新药 [8] - 2022年战略重点为构建Ionis商业管道，推进eplontersen、olezarsen和donidalorsen三个近期商业机会；扩展和多样化技术；近期和长期向市场推出大量新药 [70] 行业竞争 - eplontersen将在TTR淀粉样变性市场竞争，公司与阿斯利康合作增强商业组织，加速产品上市准备 [9] - SPINRAZA在美国市场面临竞争，全球销售额同比下降7% [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年在实现成为领先生物技术公司愿景方面取得重大进展，预计2022年是忙碌的一年，有一系列关键催化剂推动公司接近目标 [8][20] - 公司财务实力强，有可持续的商业和研发收入基础，坚实的财务基础使公司能按需投资以推动未来显著增长，为患者和股东创造价值 [45] 其他重要信息 - 公司获得Bicycle Therapeutics创新肽技术的独家权利，结合内部努力和其他外部合作，有望扩大药物发现能力 [30] - eplontersen获FDA孤儿药指定，凸显TTR淀粉样变性患者的重大未满足需求 [48] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Biogen许可的SMA后续产品情况及eplontersen商业化准备进展 - SMA后续产品BIIB115或ION306与SPINRAZA机制相同，采用新骨架化学，提高效力并延长给药间隔，药物已完成毒理学研究，Biogen未披露临床研究开始时间 [76][78] - 与阿斯利康的合作进展顺利，Ionis将在市场专业领域发挥主导作用，团队规模尚未确定，合作能力将用于后续产品olezarsen和donidalorsen的推出 [79][82] 问题2: 遗传性血管性水肿（HAE）项目两个更新的数据类型及ION449降低LDL的差异化基准 - 上半年HAE项目更新将展示更多II期对照研究数据，如生活质量数据；下半年将展示开放标签扩展数据，证明药物长期耐受性和安全性；还计划发表II期数据 [88][89][90] - ION449是更好的PCSK9抑制剂和LDL-C降低剂，基于I期和IIb期数据，降低LDL-C效果更好，能实现更大的血管风险降低 [91][92][93] 问题3: AGT项目治疗高血压的临床有意义血压变化及竞争特征 - 期望该分子使收缩压显著降低，对于血压难以控制且服用多种降压药的患者，收缩压降低10毫米汞柱是理想结果，能在现有药物基础上提供额外益处 [98] 问题4: 即将到来的C9读出数据中除靶点参与外的生物标志物情况 - 该研究主要关注选择未来研究剂量，除安全性和耐受性外，重点基于靶点参与和C9肽减少选择剂量，次要/三级终点会包括NFL等经典终点，但非主要目标 [103][104][105] 问题5: MsPA骨干技术进入临床时间、靶点优先级及自行推进商业化的项目 - MsPA骨干技术用于考虑每一种新药，未确定进入临床时间，公司计划今年启动首个分子的开发，包括毒理学研究和后续临床开发 [112][115] - 公司计划自行将III期FUS - ALS研究推向市场，还有GFAP研究和计划今年启动的朊病毒疾病研究，未来神经管道将是商业管道的后续推动者 [115][116][118] 问题6: eplontersen心肌病研究设计相关问题 - 研究设计允许使用tafamidis，研究基于对照组所有患者使用tafamidis的假设进行样本量计算，实际研究国家有使用和未使用tafamidis的情况，可进行统计分析 [124][125][126] - 该设计能为使用和未使用tafamidis的患者提供数据，对医生和患者都重要，美国支付方表示只要有数据支持，会覆盖稳定剂和沉默剂的联合使用 [128][129][133] 问题7: eplontersen安全性差异化及TEGSEDI患者禁忌比例和市场份额趋势 - 预计eplontersen多神经病读出数据无安全问题，不需要像TEGSEDI那样进行肾脏或血小板监测 [139][140] - TEGSEDI适用于遗传性TTR淀粉样变性和多神经病症状患者，所有患者经特定肾脏和血小板参数检测且高于一定阈值即可使用，具体比例需进一步查看 [141][142] 问题8: TEGSEDI业务未来发展轨迹 - TEGSEDI销售去年继续扩展到新国家，预计Sobi和PTC将继续支持其发展 [146][147] - 今年是基于分销模式的首个完整收入年，收入预计同比下降，但向分销模式转变带来大量费用节省，整体损益影响积极，节省资金将重新投入公司发展 [148][149][150] 问题9: eplontersen多神经病市场份额划分、AGT治疗心力衰竭的原理及乙肝数据情况 - eplontersen多神经病市场大，仅10% - 15%患者被诊断和治疗，公司预计产品在疗效、安全性和居家自我给药方面有优势，这些因素将影响市场份额 [157][158][159] - 血管紧张素原在心力衰竭临床前模型中显示益处，该研究旨在观察降低其产生的安全性，可在不影响肾脏的情况下治疗RAS通路顶端，有望控制血压和心力衰竭副作用 [163][165][166] - 乙肝研究中，bepirovirsen药物与核苷抑制剂联用，目标是降低S抗原并实现病毒感染的免疫清除，达到功能性治愈 [167][168] 问题10: 是否预计在2024年或更晚增加销售团队及eplontersen多神经病的其他理论优势 - 与阿斯利康合作中，阿斯利康将承担大部分销售人员，Ionis将负责更多非销售客户资源，如现场医疗和护士病例管理 [171][172] - eplontersen在多神经病和心肌病方面的产品概况在疗效、安全性、给药便利性、耐受性和居家给药方面有优势，真实世界证据试验有助于区分不同患者群体 [173][174] 问题11: 乙肝感染读出数据的抗原降低标准及肢端肥大症研究的入组情况和未来计划 - 乙肝研究目标不仅是抗原降低，还需结合免疫系统实现病毒功能性清除，此前IIa期试验有病毒感染清除的证据，希望IIb期研究能证实 [179][180] - 肢端肥大症II期单药治疗研究入组提前且进展顺利，预计按计划读出数据，还有开放标签扩展研究的额外数据 [181][182]