财务数据和关键指标变化 - 公司上半年收入近2.4亿美元，非GAAP运营费用3.12亿美元，非GAAP净亏损8100万美元，符合预期 [21] - SPINRAZA上半年全球销售额超10亿美元，公司获得超1.3亿美元特许权使用费收入，二季度达到最高特许权使用层级 [23] - TEGSEDI和WAYLIVRA上半年收入3100万美元，公司完成商业运营向Sobi的过渡，确认首个完整季度分销费用收入 [25] - 上半年研发收入近7000万美元，超85%来自领先的心脏代谢和神经学特许经营药物，与多个合作伙伴推进超10个项目 [26] - 上半年非GAAP运营费用较去年略有增加，研发费用增长20%，销售、一般和行政费用下降约25% [27][28] - 公司重申2021年营收指引超6亿美元，第三季度已获得诺华2500万美元里程碑付款 [29] - 公司修订2021年运营费用和净亏损指引，预计运营费用在7.1 - 7.5亿美元之间，净亏损少于1.1亿美元 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 药物研发业务 - eplontersen的NEURO - TTRansform研究上周完成患者招募，预计2022年年中出数据；CARDIO - TTRansform研究持续顺利招募患者 [9][10] - APOCIII LICA药物针对FCS患者的III期研究按计划招募，针对严重高甘油三酯血症患者的第二项III期研究预计今年晚些时候启动 [10] - ION363针对FUS基因突变导致的遗传性ALS患者的III期研究进展顺利 [11] - PKK LICA药物针对遗传性血管性水肿患者的III期研究预计今年晚些时候或明年年初启动 [11] 商业合作业务 - 公司完成Akcea的整合，与Sobi的合作进展顺利，继续在欧美分销TEGSEDI和WAYLIVRA [12] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略目标包括转变商业模式实现自主产品商业化、通过新举措扩展药物发现能力、推进和扩大后期产品线以增加近期和长期上市新产品数量 [7][8] - 公司通过收购Akcea推进商业战略，建立与Sobi的合作关系，专注于eplontersen和APOCIII LICA的开发 [12] - 公司通过内部技术举措和授权引进新技术扩展药物发现能力，如与Bicycle Therapeutics建立新合作关系 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对实现战略目标的进展感到满意，认为下半年将更成功，有资源和人员支持战略优先事项，有望加速增长 [18][42] - 基于上半年业绩和下半年合作项目研发收入增长预期，公司认为有能力实现2026年推出12种或更多上市产品的目标 [32] 其他重要信息 - 公司提醒投资者关注网站上的新闻稿、财务表格和幻灯片，以及前瞻性声明的风险因素 [3][5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请对vupanorsen的IIb期研究进行预期设定，以及对亨廷顿病的下一步计划 - 辉瑞计划今年公布vupanorsen IIb期研究的顶线数据，该研究针对高非HDL胆固醇和高甘油三酯患者，若进入III期，将针对混合血脂异常患者，未满足的医疗需求大；公司对APOCIII LICA药物用于严重高甘油三酯血症也很兴奋 [46] - 罗氏正在分析亨廷顿病研究的所有数据，并承诺年底前更新结果和下一步计划，公司与罗氏密切合作，等待下半年的更新 [50] 问题2: 请详细说明TTR LICA针对多神经病的中期分析计划，以及ENaC项目的最新情况和呼吸特许经营的未来规划 - 公司对TTR LICA中期分析有信心，源于TEGSEDI在类似试验中8个月时终点有统计学显著改善；eplontersen显示出更大的TTR降低效果，约90%，且安全性和耐受性良好 [54][56] - 公司在ENaC项目有临床前问题，正在解决；肺部项目临床前进展良好，正在研究新设计和新分子，未来有望恢复开发 [55][57] 问题3: 启动PKK LICA药物针对遗传性血管性水肿的III期研究还剩哪些步骤，以及Angelman综合征项目能否在今年获得临床前数据和相关试验设计信息 - 公司正在对PKK LICA药物的III期研究设计做最后完善，与监管机构进行良好沟通，主要是后勤工作，希望年底前启动，最晚明年第一季度；下半年将分享II期研究的完整数据集和开发策略 [60][61] - 公司与学术同事合作阐明了抑制反义转录本上调UBE3A的机制，已找到理想的人类开发候选分子，期待今年晚些时候启动首次人体研究；I/II期研究将关注安全性、耐受性、剂量递增和基于生物标志物读数选择剂量 [63][64] 问题4: 与Bicycle的合作中，其双环肽方法与单克隆抗体或抗体Fab方法相比如何，以及该技术能否重启强直性肌营养不良项目并加速进程 - 公司在与Bicycle达成合作前进行了大量比较工作，双环肽与单克隆抗体和Fab在基于寡核苷酸递送的效力上基本相同，但双环肽尺寸小，在扩大到人体剂量时需给药总量少，有望开发出一流的肌肉和心脏靶向反义药物 [69][70] - 双环转铁蛋白受体 - 1靶向技术有望为强直性肌营养不良项目提供所需的效力增强，但公司暂不准备评论具体目标推进和时间安排 [71] 问题5: 与抗体方法相比，tau降低或MAPT项目的优势是什么，以及该方法是否有生物标志物路径 - Biogen计划将MAPT项目推进到更大规模的II期研究，以全面测试降低tau的临床结果和益处 [72] - 反义药物通过结合RNA关闭tau蛋白的翻译、创造和合成，降低细胞内所有形式的tau；而抗体是大分子，对中枢神经系统空间穿透性小，只能降低脑脊液中的tau，无法有效作用于细胞内的tau，公司认为反义药物是测试AD中降低tau假设的关键药物 [72][73] 问题6: 请评论MAPT项目I/II期研究中相对tominersen III期研究的ASO剂量，以及该研究是否有生物标志物或VMRI测量，是否会在未来发表或展示 - 剂量未在海报中披露，公司正在努力发表I期数据，希望能分享更多信息；该寡核苷酸表现良好，公司在设计和识别寡核苷酸方面取得进展，PK/PD建模人员对人体剂量预测出色 [77] - 研究有一系列生物标志物和结果，但公司无法评论超出已报告的MAPT相关内容 [78] 问题7: 如果eplontersen在2023年获批，公司整合Akcea运营后的未来商业基础设施或策略是什么，以及肢端肥大症项目的情况和预期 - 公司正在建立能力，为Ionis的商业产品发布做准备，eplontersen有望成为首批上市产品之一，对多神经病和心肌病都是一流的基础治疗药物；已成立品牌团队，为产品发布做市场准备 [81] - 公司计划在下半年分享生长激素受体LICA药物针对肢端肥大症患者的II期研究结果，包括开放标签扩展数据，将展示目标参与、总结合、安全性、耐受性、对IGF - 1的影响以及患者报告结果等；该药物还有针对肢端肥大症患者的一线单药治疗II期研究，预计明年出结果 [83][85] 问题8: 根据即将公布的tofersen III期结果，投资者对公司其他神经产品线有哪些可以和不可以借鉴的地方，以及为什么同情用药目前仅限于进展最快的患者 - tofersen III期结果若积极，将进一步证明公司是治疗神经退行性疾病的领先平台，对公司其他ALS平台和广泛的ALS人群有显著借鉴意义，也证明公司在神经领域的靶点参与、耐受性和临床获益能力 [89][90] - 同情用药限制是Biogen的决定，由于SOD1 - ALS疾病的毁灭性和快速进展性，Biogen希望先让进展快的患者获得药物，最终希望该药物能惠及所有SOD1 - ALS患者 [92][93] 问题9: NEURO - TTRANSFORM研究是否有潜在的探索性心脏测量，以及在市场和临床试验执行中，RNA靶向疗法与tafamidis在合并神经病和心肌病症状患者中的使用情况 - eplontersen多神经病III期研究有心脏测量，包括心室负荷和心脏标志物等，明年数据公布时可关注；研究结束时，生活质量将作为主要终点 [97][98] - 在美国，tafamidis有一定使用量，市场大且多样化，临床医生和支付方认为RNA靶向疗法和tafamidis可以联合使用，支付方对单独或联合使用这些产品无犹豫 [99][101] 问题10: 在商业和临床试验经验中，临床医生对以6分钟步行试验为批准终点但无生存数据的疗法的接受程度如何 - 在已有生存数据的市场中，提供心血管风险降低数据对新疗法找到市场定位很重要；6分钟步行试验是功能改善的良好指标，但在已有心血管风险降低标准的市场中，还需考虑对患者的快速疗效 [105] - 对于混合表型患者，6分钟步行试验因多神经病成分而复杂，改善多神经病可能影响试验结果；公司认为结果数据将为药物带来最大价值 [106][107] 问题11: 在MAPT数据中，患者停药4个月后总tau水平仍持续下降，如何考虑该适应症的给药频率，以及出版物是否会包括长期扩展部分 - 持续的tau降低表明药物作用持久，公司希望在出版物中展示更多数据，证明该分子出色；将设计研究支持最佳给药方案，数据可能支持半年给药一次 [110][111] - 公司不确定长期扩展部分是否会包含在出版物中，通常首次人体研究出版物只包含随机部分，长期扩展数据可能在医学会议上展示或后续发表 [112] 问题12: 请说明FUS - ALS项目III期研究设计与tofersen的比较，以及研究治疗时间较长的原因，还有转铁蛋白受体技术针对的是心脏代谢适应症还是心脏结构问题 - FUS - ALS项目III期研究与tofersen设计和方案相似，是注册性研究，主要终点都是ALS功能评级量表，可测量患者的靶点参与情况；研究时间较长是因为FUS患者群体的ALS进展速度相对正常，需要更长时间观察 [115][117] - 公司专注于针对心脏肌细胞的疾病，如心力衰竭，目标是基于遗传学和临床前数据验证的靶点 [119] 问题13: 请说明tofersen Slide 1读出时的预期结果，以及需要达到什么才能超过监管门槛 - tofersen是随机安慰剂对照6个月试验，主要关注ALS功能评级量表，需证明药物组患者相对安慰剂组有统计学显著的临床获益；研究还有大量支持性长期扩展数据；公司认为仅SOD1生物标志物降低不足以获得批准，但由于ALS患者群体对该药物需求强烈且目前无有效治疗方法，监管机构可能会持开放态度尽快批准该药物 [122][123]