财务数据和关键指标变化 - 第三季度营收较上一季度增长10%，非GAAP基础上实现了营业收入和净收入 [17] - 第三季度研发收入为6500万美元，预计第四季度将大幅增加，包括辉瑞的7500万美元里程碑付款 [22] - 第三季度非GAAP运营费用较去年增加，主要受AKCEA - TTR - LRx的3期项目和其他自有药物进展推动 [23] - 第三季度非GAAP基础上实现营业收入900万美元和净收入500万美元 [23] - 收购Akcea后，预计现金余额达18亿美元，明年开始有望实现有意义的成本协同效应 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 神经疾病业务线 - SPINRAZA第三季度全球销售额达4.95亿美元，为公司带来7400万美元特许权收入，9月底全球有超1.1万名患者接受治疗，增长由美国以外市场驱动 [17] - Biogen的DEVOTE研究进展顺利，开放标签安全队列已完成入组，随机关键队列入组即将开始；明年初计划启动RESPOND研究，评估SPINRAZA对基因治疗反应不佳患者的益处 [18] 其他药物业务线 - TEGSEDI和WAYLIVRA第三季度产品销售额达1900万美元，较上一季度增长超15%，较去年增长近60% [19] - TEGSEDI在北美和欧洲的患者数量持续增长，在美国得益于患者支持计划，在欧洲多个新市场实现报销并确认收入，在加拿大接近实现所有患者的公共报销，在拉丁美洲PTC Therapeutics专注于新患者发现和巴西定价谈判 [20] - WAYLIVRA在越来越多的欧盟市场产生收入，在英国完成定价和报销，在拉丁美洲PTC在巴西提交营销授权申请并努力扩大其他市场准入，计划明年在美国重新向FDA提交申请 [21] 各个市场数据和关键指标变化 - SPINRAZA全球市场增长由美国以外市场驱动，全球有超6万名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，多数在美国以外且Biogen有商业存在的市场 [17][92] - TEGSEDI在北美、欧洲、加拿大、拉丁美洲等市场均有不同进展，如在欧洲多个新市场实现报销，在加拿大接近实现公共报销等 [20] - WAYLIVRA在欧盟、英国、拉丁美洲、美国等市场有不同进展，如在欧盟市场收入增加，在英国完成定价和报销等 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司收购Akcea，将其商业能力与自有产品线结合，推进商业战略执行，目标是到2025年提交10个以上营销申请，有望推出大量新产品 [8][9][12] - 公司计划在12月7日举办虚拟投资者日，分享商业计划、开发项目更新和技术拓展进展 [13] - 公司认为Akcea的商业能力可广泛应用于包括神经疾病在内的投资领域，将在投资者日分享相关战略细节 [54] - 公司是商业组织和合作组织的混合体，未来将继续合作以实现产品线和技术价值最大化，但收购Akcea后在罕见病领域的合作可能减少 [99][100] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司财务状况良好，有资源实现显著增长目标，收购Akcea进一步加强了财务状况和业务实力 [16] - 公司对SPINRAZA的增长前景有信心，其疗效和安全性已在超1.1万名患者中得到验证，且竞争产品数据有限，相关研究也将进一步提升其增长潜力 [90][91][93] - 公司各产品线进展顺利，多个3期研究推进，有望在今明两年迎来多个价值驱动催化剂，离2025年目标更近 [40][41] 其他重要信息 - TEGSEDI荣获2020年Prix Galien USA最佳生物技术产品奖，这是公司第二款获此殊荣的变革性药物 [42] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: ENAC吸入式ASO的1期数据中PK数据与ENAC mRNA减少的关系及高剂量效果不佳的原因 - 公司在正常志愿者中的1期数据显示，ENAC减少与剂量相关，且达到了统计学显著的减少，与临床前数据预期一致，目前正在进行2期CF患者研究，希望明年分享结果 [45] - 剂量依赖性的ENAC减少与药代动力学相符，高剂量给药频率低也与观察到的效果相符，这为在CF人群和即将开展的COPD研究提供了信心 [47] 问题2: ION541对家族性ALS的有效性及联合治疗策略 - ION541靶向ataxin - 2，理论上对遗传和散发性ALS均有效，其作用机制是通过下调ataxin - 2调节TDP43病理，大多数ALS涉及TDP43病理 [48][49] - 理论上SOD1抑制剂与ataxin - 2抑制剂联合使用可能带来更大益处，但需看临床数据结果 [50] 问题3: Akcea平台商业能力在不同适应症间的可转移性 - 公司认为收购Akcea加速了商业能力建设战略，这些能力将广泛适用于包括神经疾病在内的投资领域，Onaiza将在12月投资者日分享战略细节 [54] - 一些罕见病能力如健康经济学、支付方领域、准入中心等可跨治疗领域转移和利用，但营销和销售人员会根据客户类型有所不同，在多神经病和神经学组合中可能存在客户协同效应 [55][56] 问题4: ENAC药物化学结构对吸收性的影响 - 气溶胶递送至肺部的寡核苷酸在多种细胞类型中摄取良好，ENAC的2.5Rx双环糖修饰使其比2'-OME修饰更有效，且分布相似 [58] 问题5: SPINRAZA基因治疗后上市后研究是否为标签扩展 - Biogen未提及RESPOND研究阳性结果对标签的影响，公司对SPINRAZA在基因治疗效果不佳患者中显示显著益处有信心，Biogen开展研究是为将轶事信息转化为对照试验以证明其价值 [59] 问题6: Akcea整合的协同效应及对可持续盈利和现金流的影响 - Akcea整合使公司更接近自主商业化自有产品线，将产生有意义的成本协同效应，未来无需维持两家上市公司的成本结构 [68] - 公司首要任务是建设和扩展自有产品线、发展商业能力和拓展技术，盈利虽重要但非首要目标 [69] 问题7: ION449在AHA展示的预期及成功口服方法适用的其他候选药物 - 在AHA会议上，公司将展示皮下注射PCSK9项目的临床数据，显示其降低PCSK9和LDL胆固醇的效果，有望成为同类最佳药物 [72] - 口服项目将更新策略、临床前数据，结论是已解决每日一次片剂的商业可行口服递送问题，可使肝脏靶点降低至与皮下注射项目相当的水平，可能有临床数据但摘要目前聚焦临床前数据 [73] - 公司已优先考虑多个自有口服开发项目，计划在12月投资者日提及，预计明年将有一两种药物进入开发阶段 [74] 问题8: 神经罕见病项目最早的数据时间 - 公司计划明年上半年启动多个临床研究，由于是罕见且严重疾病，预计临床开发路径较快，部分可能只需一项研究，预计临床数据时间与提问者预期相符 [75] 问题9: 口服PCSK9生物标志物数据在AHA会议的可能性及对其他药物的适用性和应用速度 - 皮下注射项目将在AHA会议上展示PCSK9和LDL降低的药效学数据，口服项目主要关注临床前数据，为口服递送平台开发提供策略和依据，临床数据将留到明年 [79] - 公司设计的口服递送平台是每日一次片剂，可实现与皮下注射项目相当的靶点降低效果，基于Gen 2.5化学和LICA化学，解决了商业可行口服递送问题，正在推进多个自有管线项目，预计明年将有一两种药物进入开发阶段 [80] 问题10: 口服PCSK9的早期PK/PD数据及与AstraZeneca的反馈和进一步开发计划 - 公司已有口服项目的临床PK数据，令人鼓舞，但不确定能否及时完成研究并在AHA会议上分享，摘要主要关注临床前数据 [86] - 公司正在推进更多使用口服递送的项目，预计明年有一两种药物进入开发阶段，同时继续投资新化学和新配方研究以增强口服递送 [87][88] 问题11: SPINRAZA患者转向risdi的原因及对其2021年增长的预期 - 公司和Biogen认为第三季度转向risdi的患者是积压需求所致，不认为这会成为未来趋势 [90] - 基于SPINRAZA在超1.1万名患者中展示的疗效和安全性，以及竞争产品数据有限，且全球有超6万名SMA患者多数在美国以外市场，公司对其未来增长有信心，相关研究也将进一步提升其增长潜力 [91][92][93] 问题12: 收购Akcea和18亿美元现金状况对BD战略的影响及诺华亨廷顿病药物的影响 - 收购Akcea符合公司优先发展自有产品线和构建商业战略的目标，将加速这一进程，Onaiza将在12月投资者日详细介绍，初期将聚焦罕见病 [98] - 公司是商业和合作组织的混合体，未来将继续合作以实现价值最大化，但收购Akcea后在罕见病领域的合作可能减少 [99][100] - 公司认为自己在亨廷顿病领域的领先药物Tominersen在3期试验中直接降低亨廷顿蛋白的策略是最佳的，对其有信心 [101] 问题13: 等待HAE结果时主要关注的指标及更新时间 - 研究终点将聚焦发作率和治疗期间的突破性发作，目标是实现同类最佳反应 [106] - 开放标签项目将关注药物长半衰期和长药效成分能否实现更合适和有竞争力的给药频率 [107] 问题14: PKK的主要竞争因素及给药频率 - PKK研究旨在超越现有产品的效力和更低给药频率，这是设计研究的目标 [111] - PK/PD数据支持每两个月给药一次，后续需积累经验，从营销角度看，双月与每月给药方案对患者的优势需进一步评估 [112][113] 问题15: GHR - LRx的2期数据及3期项目设计 - 公司已对生化未控制患者进行了初步研究，明年将公布对初治患者的第二项研究结果，覆盖了整个患者群体 [115] - 团队仍在制定3期项目设计和与监管机构沟通，目前不便提供具体设计 [116] 问题16: 配体共轭ASO口服生物利用度差异及提高口服生物利用度的方法 - 公司认为LICA药物的口服生物利用度与非LICA药物相似，且具有稳定性和有效降低肝脏靶点的能力，这种生物利用度在多种具有Gen 2.5化学和LICA的反义药物中可转移 [121][122] - LICA药物的生物利用度主要取决于效力，其优势在于先到达肝脏，通过肝脏的GalNAk受体摄取药物，且药物稳定性和长效性使其低生物利用度也具有商业可行性 [123][124][125] - 公司在新配方研究方面有很多工作正在进行，但暂不分享策略，目前主要关注提高药物进入血液的渗透率 [126] 问题17: ENAC研究的经验教训及吸入式ASO的靶点选择 - 关键经验包括Gen 2.5化学在气溶胶递送方面优于Gen 2化学，首次在人体中显示气溶胶反义寡核苷酸对靶点的显著和实质性减少，安全性和耐受性良好，剂量效果与临床前数据预测相符 [130][131][132] - 公司有多个肺部疾病药物正在开发，至少有一个有望明年进入临床测试 [131] 问题18: TTR LICA 3期研究的招募情况和数据时间 - 多神经病和心肌病的3期研究正在招募，站点正在激活，虽受COVID - 19影响，但整体对招募情况满意，临床试验设计有助于招募 [133] - 心肌病研究预计2024年获得数据，多神经病研究预计2023年获得完整数据集，2022年有中期分析数据 [134] 问题19: Pfizer对Vupanorsen 2b期研究后的关键研究计划 - 2b期研究针对血脂异常和心血管疾病高风险患者，是为3期项目做准备，包括心血管结局试验，将了解剂量选择和严重高甘油三酯血症平台的信息，为两个项目和人群的最终方案确定做准备 [141] 问题20: Vupanorsen 2b期研究中更高剂量的疗效期望及HDL - C下降的看法 - 2b期研究的主要终点是非HDL - C，是涉及动脉粥样硬化的一组脂质颗粒，剂量增加是为了在不同患者群体中找到适合3期研究的最佳剂量 [149][150] - 研究发现一个基因敲除人群中HDL、LDL和甘油三酯极低但无心血管疾病且寿命长，说明HDL应与其他致动脉粥样硬化脂质一起考虑，降低胆固醇和残余胆固醇可改善心血管健康 [151][152] 问题21: TMPRSS6的2期数据时间和主要终点的临床意义 - 公司对TMPRSS6项目很兴奋，1期研究显示良好安全性和耐受性，以及铁调素水平显著增加和铁及转铁蛋白饱和度的预期变化 [158] - 在中间患者群体中，该药物不仅可增加血红蛋白改善贫血，还可减少肝脏和心脏的铁负荷及相关毒性，有潜力成为独特药物，公司正在探索更多相关适应症 [159] - 2期研究设计新颖，可能明年分享数据，但具体时间尚未公布 [160] 问题22: 葛兰素史克慢性肝炎项目采用非LICA产品进入2期的原因 - 试验中LICA化合物和母体分子在降低抗原方面效果无差异，母体分子表现良好，公司也不清楚具体原因，这是唯一未观察到LICA比非LICA显著增加效力的项目，葛兰素史克对该药物很兴奋，认为有HPV治愈潜力 [164][165]