纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物科技行业 - 公司：Ionis Pharmaceuticals, Inc.（纳斯达克股票代码：IONS） 核心观点和论据 公司战略与财务状况 - 公司有新CEO Brett Monia，愿景是在过去30年成就基础上使公司成为生物科技领导者，未来几年有望提交10个以上治疗罕见和常见疾病的反义药物新药申请（NDA），超半数为公司自有项目[3] - 公司财务基础坚实，现金超20亿美元，过去两年盈利，今年也预计盈利[4] 商业药物情况 - SPINRAZA：去年销售额超20亿美元的畅销药，仍有增长机会，全球约有4.5万脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，目前仅约1.1万人使用该药物；公司通过DEVOTE研究提高剂量以增加疗效并延长给药间隔，同时寻找后续分子实现每年给药一次的目标[4][21][22][18][19] - TEGSEDI：治疗罕见病的一流药物，是因转甲状腺素蛋白淀粉样变性（TTR amyloidosis）导致的多发性神经病患者在家皮下注射的治疗选择，Akcea在扩大患者数量，在西班牙、葡萄牙和意大利获得定价[4][5] - WAYLIVRA：治疗罕见病的一流药物，今年与FDA互动积极，计划今年晚些时候重新提交美国批准申请，在德国、奥地利和法国部分地区有商业渠道，有更多家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者开始使用该疗法[4][5] 临床阶段药物进展 - Phase 3研究药物： - tominersen：首个针对亨廷顿病根源的药物，Phase 3研究几个月前完成入组，预计2022年获得数据，有两种给药方案，每两个月或每四个月给予120毫克[6][24] - tofersen：首个针对因超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）遗传病因的药物，Phase 3研究预计明年出数据，Phase 1/2研究已显示有趣结果[6] - 降低脂蛋白(a) [Lp(a)]的药物：可治疗全球数百万患者，采用LICA技术，是最有效的药物之一[7] - Akcea's TTR LRx：TEGSEDI的后续药物，采用LICA技术，正在进行两项Phase 3研究，分别针对TTR淀粉样变性引起的多发性神经病和心肌病患者[7] - AKCEA - APOCIII - LRx：计划年底开始针对WAYLIVRA的LICA后续药物的Phase 3研究[8] - 中期管线：今年第一季度已有两项Phase 2研究的概念验证结果，下半年计划报告更多数据，包括口服反义药物、针对囊性纤维化的ENaC气雾剂递送反义药物以及三项针对肢端肥大症、遗传性血管性水肿（HAE）和顽固性高血压的LICA药物的Phase 2研究数据[8][9] 反义技术进展 - 技术发展历程：从第一代分子发展到第二代分子，如TEGSEDI、WAYLIVRA和首个获批的反义药物Kynamro，Kynamro证明了核酸疗法可在人体中作用于靶点并产生治疗益处[11] - 关键技术进步： - LICA技术：GalNAc配体可将药物特异性靶向肝细胞，提高效力约30倍，延长给药间隔，减少剂量和副作用，与Gen 2.5技术有协同作用，可使效力提高100倍以上，已应用于多个项目[12][13][14] - Gen 2.5技术：使用更高亲和力的化学修饰，增加与目标RNA的结合亲和力，提高效力，已广泛应用于癌症管线和肺部ENaC气雾剂药物[13][14][15] 市场竞争与药物前景 - SPINRAZA市场竞争：尽管面临诺华基因疗法和罗氏口服Risdiplam的竞争，但SPINRAZA仍是SMA的标准治疗药物，疗效高，竞争对手尚未证明其长期安全性和有效性，SPINRAZA在全球仍有很大增长机会[17][22] - tominersen前景：Phase 3研究进展顺利，对给药方案有信心，Phase 1/2开放标签扩展研究有生物标志物、安全性和药代动力学数据，预计2021年在医学会议上公布数据，该药物安全性良好，能降低突变亨廷顿蛋白，有望为亨廷顿病带来治疗益处[24][25][28][29] - LICA技术优势：降低剂量和给药频率，增加患者便利性和市场竞争力，安全性良好，可应用于更大市场适应症[31][32] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司计划今年报告一种口服反义药物的数据，目标尚未披露，用于心血管疾病[8] - 公司公布了针对胰腺β细胞的GLP - 1靶向方法，效力显著提高，正在努力推进该技术；同时有广泛积极的LICA项目，针对多种组织进行反义分子靶向[36][37]