财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为2030万美元，2020年第一季度为1260万美元，增长主要源于伴随诊断开发活动、tipifarnib注册试验的临床试验成本、KO - 539项目的临床开发和制造活动、人员成本及其他费用 [15] - 2021年第一季度一般及行政费用为1060万美元，2020年第一季度为760万美元，增长主要是人员成本和非现金股份薪酬增加 [16] - 2021年第一季度净亏损3070万美元，合每股0.46美元，2020年第一季度净亏损1920万美元，合每股0.42美元 [16] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为6.039亿美元，截至2020年12月31日为6.333亿美元，公司认为现有资金足以支持运营至2024年 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 KO - 539项目 - 公司认为KO - 539有潜力成为同类最佳和首创的Menin抑制剂，临床数据、活性、安全性和耐受性以及治疗窗口等方面提供了支撑 [6] - 修订KOMET - 001试验，增加两个Ib期扩展队列，分别为高剂量和低剂量，每个队列至少招募12名NPM1突变和KMT2A重排、复发和/或难治性AML患者，以确定推荐的II期剂量，队列还可额外招募最多18名患者，被选为推荐II期剂量队列的患者有机会进入后续注册导向部分 [6][7] Tipifarnib项目 - 估计4% - 8%的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者有HRAS突变，今年早些时候，tipifarnib因II期RUNHN试验数据获FDA突破性疗法认定，用于治疗复发或转移性HRAS突变HNSCC [9] - 公司正专注开展AIM - HN注册导向试验，尽快将tipifarnib推向市场，优先考虑tipifarnib与PI3激酶α抑制剂的联合治疗，临床前数据显示该联合疗法有潜力使tipifarnib的可治疗人群占比提高至50%的HNSCC患者，预计2021年下半年启动I/II期概念验证研究 [10][11] 下一代法尼基转移酶抑制剂项目 - 公司推进发现阶段项目，开发下一代法尼基转移酶抑制剂，目标是提供一种与tipifarnib相比具有相当效力和选择性、改善药代动力学和物理化学性质的候选药物，已确定多个先进先导化合物，预计今年提名开发候选药物进行IND启用研究 [12][13] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 对KO - 539开展全面临床开发计划，包括单药治疗和联合治疗，目标是为急性白血病患者提供最大益处，确定最佳II期剂量是关键，后续还将开展一线联合研究、针对其他遗传亚型、制定儿科开发策略以及探索其他适应症 [6][8] - 推进tipifarnib在HNSCC的开发，尽快将其推向市场，同时探索与PI3激酶α抑制剂的联合治疗，以及法尼基转移酶抑制剂与其他靶向疗法的联合应用 [10][12] - 开发下一代法尼基转移酶抑制剂，以满足肿瘤学领域未满足的重大需求 [12] 行业竞争 - Menin抑制剂领域竞争加剧，有竞争对手更新临床数据，验证了Menin在MLL中作为AML治疗靶点的有效性，同时出现两个新的临床阶段项目，但公司认为KO - 539凭借临床数据、安全性和耐受性等优势处于领先地位 [5] - HNSCC靶向疗法开发滞后于其他癌症适应症，公司tipifarnib获FDA突破性疗法认定，有望成为首个获批的小分子靶向疗法 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去一个季度取得显著进展，Menin抑制剂项目KO - 539的相对定位有明显改善，行业对Menin抑制剂领域的兴趣增加，凸显了公司的领导地位和积极临床开发策略的价值 [5] - 公司对KO - 539和法尼基转移酶抑制剂在肿瘤学领域的机会感到兴奋，认为法尼基转移酶抑制有潜力成为更广泛和有价值的治疗商业特许经营权，为更多适应症提供机会 [8][14] 其他重要信息 - 公司预计2021年KO - 539在年中启动基因富集的Ib期扩展，下半年公布KOMET - 001的更多I期数据；tipifarnib在下半年启动与PI3激酶α抑制剂的I/II期概念验证研究；下一代法尼基转移酶抑制剂项目在年中提名开发候选药物 [17] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何看待安进关于KRAS G12C抑制剂评估低剂量安全性和有效性的披露，与公司确定最低安全和生物有效剂量的努力有何关联 - 公司认为FDA要求赞助商确定最佳II期剂量，安进是在完成注册研究后探索低剂量，而公司是主动向FDA提议开展高低剂量的Ib期扩展研究，以确定最佳剂量，这是靶向疗法发展的趋势，尤其在AML治疗中很重要 [19][20][21] 问题2：竞争对手Menin和MLL抑制剂项目近期数据披露后，KO - 539表现更好的原因 - 竞争对手化合物对CYP3A4敏感，存在剂量限制毒性（QTC延长），暴露量会受患者服用其他药物影响，而KO - 539无此依赖，治疗窗口宽，安全性和耐受性好，无QTC延长和心脏毒性，有潜力成为同类最佳和首个获批药物 [22][23][24] 问题3：2021年下半年的数据披露情况 - 公司计划在下半年提供数据更新，但目前不确定具体内容，会持续提供项目进展的定性更新，在确定推荐II期剂量并进入注册启用阶段后会提供更详细更新 [27][28] 问题4：KO - 539扩展到其他遗传亚型的情况以及MDS患者的受益比例 - 公司在其他遗传亚型中看到了生物和临床活性证据，但尚未完全明确选择规则，目前Ib期重点是确定推荐II期剂量，之后再考虑扩展应用；部分MDS患者有NPM1突变，公司对此感兴趣，待确定II期剂量后可探索干预的可能性 [29][30][31] 问题5：Ib期高低剂量的选择及为何不探索更多剂量或改变给药方案 - 选择高低剂量主要考虑安全性和耐受性、暴露量和临床疗效，目前认为两个剂量足以确定是否有剂量优势，公司在竞争环境中需平衡确定最佳II期剂量和快速推进注册的关系，若有必要会探索其他方案 [34][35][36] 问题6：注册研究的情况及时间安排 - 公司目前重点是通过IRB审批、增加试验站点以推进Ib期研究，目标是今年确定推荐II期剂量；注册研究的终点与Ib期一致，预计20% - 30%的缓解率（CR率）可能达到注册要求，研究可能需要每个队列50 - 100名患者，确定II期剂量后会将患者按遗传亚型分组 [38][39][40] 问题7：从研发角度看，2021年剩余时间的运营支出能否以第一季度为基线，是否有一次性费用 - 第一季度有一些一次性支出，如伴随诊断方面的花费，预计全年支出会继续增加，公司可能短期内提供具体运营支出指导 [44][45] 问题8：下一代法尼基转移酶抑制剂的先导候选药物中，哪些特性在合理设计中较为突出 - 公司希望降低剂量，实现每日一次给药，开发的候选药物有潜力具有更强效力、更少患者间差异和更好的生物利用度，同时保持tipifarnib的良好安全性 [46] 问题9：AIM研究的进展情况，是否有站点在疫情后准备重新开放，哪些地区有活动 - 不同国家情况受多种因素影响，不明确是否仅由疫情导致，欧洲受影响较大，头颈部患者不愿长途就医，公司积极开展筛查活动，对协议的修改有一定成效，期待开展PI3激酶α联合研究，因为基因筛查是关键，HRAS突变头颈部癌症是更大联合治疗机会的切入点 [48][49][50] 问题10：Ib期扩展队列的药代动力学（PK）和药效学（PD）目标是什么 - 公司不追求特定血浆浓度或时间高于IC90，而是想了解患者间暴露差异的原因，如化合物的PKA、食物影响等，最终确定最佳II期剂量的关键是药理活性和生物标志物 [52][53] 问题11：竞争对手在MEIS1和HOXA9的敲低数据方面，投资者对HOXA9未完全抑制的原因有争议，公司有何看法 - 公司认为MEIS1是比HOXA9更好的生物标志物，MEIS1可接近完全且持续敲低，HOXA9更具变异性，投资者应关注MEIS1 [55] 问题12：共价和非共价抑制剂在Menin抑制中的优缺点 - 公司在开发KO - 539时曾同时探索共价和非共价方法，基于数据选择非共价抑制剂，因为Menin在细胞中的周转约为6小时，非共价抑制剂可诱导Menin与MLL和染色质分离及分化，而共价抑制剂可能带来特异的脱靶毒性，且在临床前模型中难以预测 [56][57] 问题13：针对MLLr和NPM1人群，数据显示的预后情况以及该类药物在不同人群中的吸引力和标准 - 在复发/难治性环境中，NPM1常与其他共突变出现，预后较差，公司和竞争对手都显示了该人群的活性信号，驱动MRD阴性反应很重要；在一线治疗中，对于不能耐受强化化疗的患者，Menin抑制剂有潜力驱动持久的MRD阴性反应，提高缓解率并使反应更持久 [60][62][63] 问题14：Cobicistat是什么，与Menin MLLr抑制剂联合使用的影响及对未来发展策略的影响 - Cobicistat是强CYP3A4抑制剂，竞争对手用其增加Menin抑制剂的暴露量并降低对唑类药物的敏感性，但这会使联合用药更复杂，而KO - 539的暴露量不受患者是否使用唑类药物影响，无需使用Cobicistat，更适合单药和联合治疗 [65][66]