财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度研发费用为1750万美元，2019年同期为1350万美元；2020年全年研发费用为1640万美元，上一年为4780万美元，增长主要因KO - 539项目临床开发、制造活动及人员成本等增加 [25] - 2020年第四季度一般及行政费用为880万美元，2019年同期为550万美元；2020年全年为3150万美元，上一年为1970万美元，减少主要因预商业规划费用、人员成本和非现金股份薪酬增加 [26] - 2020年第四季度净亏损2620万美元，2019年同期为1790万美元；2020年全年净亏损8960万美元，上一年为6310万美元，2020年第四季度和全年分别包含非现金股份薪酬3370万美元和1280万美元，2019年同期分别为240万美元和940万美元 [27][28] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为6.333亿美元，2019年12月31日为2.369亿美元，包括2020年12月公开发行所得约3.241亿美元净收益，公司认为现有资金足以支持运营至2024年 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 menin抑制剂KO - 539 - 12月美国血液学会年会上公布KOMET - 001 1/2期临床试验初步数据，在复发或难治性急性髓系白血病患者中显示单药活性，包括NPM1突变和KMT2A重排患者，且安全性和耐受性良好，无因治疗相关不良事件停药及QTc间期延长情况 [7][8] - 已完成600毫克剂量组评估，正评估800毫克剂量组 [9] 法尼基转移酶抑制剂tipifarnib - 今日获FDA突破性疗法认定，用于治疗复发或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，基于2期RUN - HN试验数据，该试验显示客观缓解率约50%，无进展生存期6个月，中位总生存期15个月，而二线治疗HNSCC的三种FDA批准疗法客观缓解率为13% - 16%，中位无进展生存期2 - 3个月，中位总生存期5 - 8个月 [14][15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是精准医学公司，拥有两种临床阶段肿瘤药物候选物全球商业权利，采用加速开发和快速上市战略，管线还包括下一代法尼基转移酶抑制剂项目，旨在通过合理组合针对创新生物学解决未满足医疗需求 [5][6] - 对于KO - 539，计划修改KOMET - 001试验方案，纳入两个1期扩展队列，每个队列至少12名患者，评估最低安全和生物学有效剂量，富集NPM1突变和KMT2重排复发或难治性AML患者，以确定推荐的2期剂量，还将与意见领袖和全球指导委员会合作制定综合临床开发计划 [10][11][13] - 对于tipifarnib，专注进行AIM - HN注册导向试验并尽快推向市场，还将利用新进展扩大其与其他肿瘤疗法联合使用，优先考虑与PI3激酶α抑制剂联合治疗HNSCC，预计2021年下半年启动1/2期概念验证研究 [18][19] - 公司认为法尼基转移酶抑制在肿瘤学领域是有价值的治疗和商业特许经营权，有潜力为更多适应症提供机会，去年启动发现阶段项目开发下一代法尼基转移酶抑制剂，已确定多个先进先导化合物，预计2021年年中提名开发候选物进行IND启用研究 [20][22][23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司财务状况比以往更强，超6亿美元现金为推进项目提供足够资源，有有经验团队助力成功 [6] - KO - 539清洁的安全性和耐受性、临床活性迹象及宽治疗窗口支持其单药和联合用药成为同类最佳潜力，公司将积极推进相关工作并适时提供更新 [13] - tipifarnib获FDA突破性疗法认定有助于其开发和最终获批，公司将继续努力推进其上市并探索联合治疗机会 [17][18] 其他重要信息 - 公司预计2021年KO - 539年中启动基因富集1期扩展队列，下半年公布KOMET - 001更多1期数据；tipifarnib下半年启动与PI3激酶α抑制剂联合的1/2期概念验证研究；下一代法尼基转移酶抑制剂项目年中提名开发候选物 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何决定将KO - 539剂量升至800毫克，后续剂量递增计划及是否能在本季度末确定推荐2期剂量 - 公司同时进行剂量递增和修改方案以纳入两个1期扩展队列，因药物耐受性好且治疗窗口宽，目前评估800毫克队列，后续是否继续递增将与安全审查委员会根据结果决定；扩展队列旨在确定最低安全有效剂量和滴定疗效，具体使用剂量需根据800毫克队列数据及临床团队和研究人员讨论决定 [34][35][39] 问题2: 2021年下半年KO - 539数据更新是否仅关注剂量递增数据，还是会有扩展队列初始数据 - 难以确定，公司希望提供化合物1期经验更全面情况，包括药代动力学、安全性、耐受性和疗效数据，但目前距年中启动扩展队列还有时间，后续会持续通报进展 [40][41] 问题3: KOMET试验下次更新时间是否因剂量递增比预期长，以及协议变更原因和对KO - 539宽治疗指数的理解 - 下次更新时间因剂量递增顺利，团队希望探索更高剂量以了解疗效和药物特性；协议变更源于与FDA讨论，FDA建议确定最低安全有效剂量，以最大化单药和联合治疗成功机会，扩展队列可解决剂量递增阶段患者基因背景复杂、数据点不足问题；尚不清楚宽治疗窗口是类效应还是KO - 539特有，目前未观察到毒性累积模式，但剂量递增有上限 [46][49][50] 问题4: 何时能看到推荐2期剂量，NPM1和其他重排患者推荐2期剂量是否不同 - 目前无迹象表明NPM1突变和KMT2重排患者需要不同剂量，答案将在扩展队列研究后得出；推荐2期剂量确定时间取决于安全审查委员会对数据的审查，扩展队列每个队列至少12名患者，入组后会有更清晰认识，但目前难以明确具体时间 [60][61] 问题5: tipifarnib何时进入下一阶段或准备提交申请 - 公司对突破性疗法认定感到高兴，注册研究持续入组，协议变更有助于推动入组和提高成功率，但目前无法提供入组或数据时间指导，下一步是开展联合研究，公司会持续提供更新 [64] 问题6: KO - 539是否看到剂量限制性毒性（DLTs），是否仍计划开设探索KO - 539用于杂项基因异常患者队列 - 不能具体评论是否看到DLTs，但剂量递增顺利是积极信号，未观察到毒性累积模式，预计治疗窗口会持续，但剂量递增有上限；计划在注册阶段研究开设该队列，目前因仍在确定选择规则且需减少分析变量，先专注确定推荐2期剂量，之后再开展该队列研究 [69][70][72] 问题7: 用新修改终点重新分析已讨论患者数据结果如何，600毫克剂量组患者数量，药物暴露情况及是否考虑重新配制药丸 - 患者数量方面，每个队列设计为最少3名、最多5名患者，600毫克和800毫克及更高剂量组均如此；药物暴露随剂量增加而增加，但不确定增加暴露是否提高活性，这将在1期扩展队列研究解答；关于重新分析数据结果，需由Stephen Dale回答，目前尚未对所有数据集进行分析，难以确定差异 [78][79][82] 问题8: 到扩展队列时将有多少个站点运行 - 目前美国和法国有7 - 8个站点运行，预计扩展队列时增加到12 - 20个，优先关注美国站点，临床运营团队正专注推进此事以促进入组 [83] 问题9: 1期扩展队列设计中两个队列区别，队列内剂量是否固定，能否使用不同剂量数据进行疗效申报，高剂量是否确定，以及FDA要求确定最低有效剂量原因 - 两个队列以不同剂量评估，均对NPM1或KMT2重排患者开放；队列内剂量设计为一低一高，旨在评估不同剂量以确定最低安全有效剂量和判断高剂量是否有额外疗效；所有患者数据可能用于安全性申报，疗效申报方面FDA会审查所有患者数据，最终由FDA决定；低剂量倾向200毫克，但需与安全审查委员会讨论确定，高剂量取决于1期递增数据；确定最低有效剂量是为在目标患者群体中更准确评估疗效，扩展队列兼具安全性和疗效评估，有助于确定推荐2期剂量和评估获益风险比 [87][88][90][93][98] 问题10: KOMET协议修正案是否因新安全事件或DLT，以及如何准确选择扩展队列上限剂量 - 协议修正案并非因新安全事件或DLT，而是因未观察到毒性，需确定最佳剂量以提高疗效；选择扩展队列上限剂量需与安全审查委员会讨论，主要基于获益风险评估，考虑临床活性、安全性和药代动力学数据，与确定推荐2期剂量决策类似 [105][109] 问题11: 扩展队列患者是否有机会纳入潜在注册研究，以及FDA对注册研究规模的反馈 - 扩展队列患者有机会纳入注册研究，公司会按注册研究标准对待这些患者，但最终由FDA审查决定；注册研究预计有三个队列，分别针对NPM1、KMT2A和第三类患者，患者数量40 - 100名，具体取决于临床活性水平，公司后续会完善注册研究细节并适时公布 [114][115][116]