现金储备与合作 - 截至2022年9月30日，公司现金储备为5.96亿美元[10] - 公司与Sanofi的合作协议包括1.5亿美元的预付款，潜在里程碑超过20亿美元[65] 新药物研发与市场潜力 - 公司计划每年交付至少1个新药物IND（新药临床试验申请）[12] - KT-474的市场潜力预计可覆盖1500亿美元的全球药物销售[72] - 公司在免疫炎症和肿瘤领域的临床阶段项目包括KT-474、KT-413和KT-333[10] - KT-253的IND预计将在2022年下半年提交[50] 临床试验与药物效果 - KT-474在多次每日口服给药（14天）中实现了IRAK4的显著降解，200 mg剂量下IRAK4降解率接近90%[108] - 在第14天，KT-474的皮肤Ctrough浓度比血浆高出约10-14倍[98] - 在第14天，KT-474的稳态达到，且Ctrough水平在大于90% IRAK4降解的范围内[80] - 50 mg QD组在第7-10天实现了93-95%的PBMC降解，100 mg QD组在第7-10天实现了97-98%的PBMC降解[114] - KT-474在皮肤中的IRAK4水平在第14天接近LLOQ，显示出剂量依赖性的IRAK4降解[108] - 在第14天，KT-474的皮肤Ctrough浓度为238 ng/g，血浆Ctrough浓度为17.4 ng/mL[100] - KT-474在最高3个MAD剂量（50mg、100mg、200mg）下，血液中IRAK4的平均减少率为95-98%[119] - 在100mg MAD剂量下，最多可抑制9种细胞因子超过50%，抑制率高达85%[119] 肿瘤治疗与临床数据 - KT-413在OCI-Ly-10 MYD88MT细胞系中，EC50为1 nM，显示出强大的抗肿瘤活性[145] - KT-413在10 mg/kg剂量下，单次给药后维持至少72小时的IRAK4和IMiD底物强降解[149] - 在OCI-Ly-10肿瘤模型中，KT-413的10 mg/kg剂量显示出94%的肿瘤控制率（T/C%）[150] - MYD88突变在≥25%的DLBCL患者中存在，且与一线R-CHOP化疗后的生存率较低相关[129] - DLBCL的5年生存率约为64%，而MYD88突变患者的生存率更低[130] - 在复发/难治性DLBCL中，标准治疗的客观缓解率（ORR）为40-80%[131] - KT-413在与BTK抑制剂、BCL-2抑制剂和Rituxan联合使用时，显示出深度和持久的肿瘤回归[154] STAT3靶向与新策略 - STAT3在几乎所有T细胞淋巴瘤中均存在异常激活，提供了针对STAT3驱动病理的首创机会[167] - KT-333在SU-DHL-1癌细胞系中表现出选择性降解STAT3蛋白，8小时后STAT3蛋白水平降低10倍[189] - 在小鼠模型中，KT-333以每周10 mg/kg的剂量能够实现肿瘤完全回归，并在最后一次给药后持续数周[191] - KT-333与抗PD-1联合使用时，在CT-26模型中实现60%的完全反应率，显示出长期免疫记忆的形成[198] - KT-333是首个针对未被药物靶向的STAT3的异双功能降解剂，具有显著的单药活性和与抗PD-1的联合活性[199] - KT-333的临床开发策略包括在STAT3通路激活的血液恶性肿瘤中直接注册的路径[199] - KT-333在多种实体肿瘤中与免疫检查点抑制剂联合使用的扩展机会[199] - KT-333的研究显示其在STAT3依赖的肿瘤微环境中能够上调抗肿瘤免疫基因[196] - STAT3降解能够使肿瘤对抗PD-1治疗更加敏感，重塑肿瘤微环境为更有利于免疫反应的状态[193]