财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度研发费用为2100万美元，2020年同期为1750万美元；2021年全年研发费用为8470万美元，2020年为6040万美元，增长主要因Ziftemenib项目临床试验成本、Tipifarnib注册导向试验成本、发现阶段项目研究活动、非现金股份薪酬和其他人员成本增加 [16] - 2021年第四季度一般及行政费用为1210万美元，2020年同期为880万美元；2021年全年为4650万美元，2020年为3150万美元，增长主要因非现金股份薪酬、人员成本和专业费用增加 [17] - 2021年第四季度净亏损为3270万美元，2020年同期为2620万美元；2021年全年净亏损为1.305亿美元，2020年为8900万美元，2021年第四季度和全年分别包含非现金股份薪酬费用640万美元和2360万美元，2020年同期分别为370万美元和1280万美元 [17] - 截至2021年12月31日，公司现金等价物和短期投资为5.18亿美元，2020年12月31日为6.333亿美元，基于当前计划，现有现金、现金等价物和短期投资足以支持运营至2024年 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 Menin抑制剂Ziftemenab - 上月获FDA授权在复发或难治性AML患者中进行试验，部分临床搁置解除，患者入组已恢复，预计第二季度完成24名患者入组，第三季度确定推荐的2期剂量并公布1b期顶线数据，第四季度在医学会议上公布KOMET - 001更新数据，确定推荐2期剂量后计划再入组18名患者 [6][7][8] 法尼基转移酶抑制剂项目 - Tipifarnib单药治疗HRAS突变头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的NHN注册导向试验正在进行，与诺华合作评估Tipifarnib与PI3 - 激酶α抑制剂Alpelisib联合治疗HNSCC的1 - 2期研究已开始给药，预计第三季度启动HRS过表达队列，年底可能提供组合疗法安全性、耐受性和临床活性的初步数据 [9][10][11] - 下一代法尼基转移酶抑制剂项目中，KO - 2806被提名为主导开发候选药物，相关摘要被AACR年会接受展示，计划对Tipifarnib在非小细胞肺癌中进行初步临床评估，继续KO - 2806的IND启用研究 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司在2021年投资并优化发现和开发项目，2022年有多个催化剂，预计年中拥有三个独立药物开发项目，在实体瘤和血液肿瘤中创造价值 [4][5] - 对于Ziftemenab，设计综合开发策略，有望作为单药注册，同时灵活开展联合疗法和早期治疗机会，预计今年晚些时候公布全球开发策略 [8][9] - 认为法尼基转移酶抑制是有价值的治疗和商业领域，通过多种组合疗法扩大Tipifarnib的可治疗人群 [9][10] - 扩大高级领导团队，促进公司使命推进和增长 [13][14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2021年充满挑战，但公司在疾病理解和药物研发方面取得显著进展，对未来充满热情和信心，有财务实力、经验丰富的团队和组织支持发展 [4][5][6] - 各项目有潜力为患者、医疗服务提供者和股东创造重大价值 [13] 其他重要信息 - 公司预计2022年完成多项里程碑，包括KOMET - 001 Phase 1b研究患者入组、确定Ziftemenab推荐2期剂量、公布数据、启动相关队列、报告临床前数据和提交KO - 2806的IND申请 [19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Ziftomeneb在3季度顶线披露和4季度数据展示能提供什么信息 - 3季度顶线数据重点关注两个剂量下的临床活性和选择推进剂量的原因，主要是响应率和给定剂量下的临床活性；4季度医学会议上的展示将是KOMET - 001研究的全貌，包括安全性、耐受性、药代动力学暴露、疗效和持久性 [21][22] 问题2：下一代法尼基转移酶抑制剂KO - 2806延迟耐药的开发策略机会如何 - 疾病领域为非小细胞肺癌，具体开发策略需等ACR会议展示后明确，届时数据将清晰，会看到合理组合和先用Tipifarnib降低风险、再推进KO - 2806的计划 [23] 问题3：Ziftemenab近期解除临床搁置后入组情况和站点开放情况 - 原计划1季度末完成1b期队列入组，现推迟到2季度，高入组站点80%已重新参与并积极筛选患者，入组已恢复，有多名患者入组 [27][28] 问题4：Ziftemenab组合试验何时开始 - 公司正在积极规划和准备组合试验，会在确定单药推荐2期剂量的同时进行，今年会启动，但目前无法提供更具体的开始时间，会在一线和早期复发环境中寻找组合机会 [29] 问题5：已入组1b期扩展阶段且符合继续研究条件的患者情况，以及与其他基准相比的疗效潜力 - 部分患者在部分临床搁置期间仍留在研究中，目前1b期研究仍在入组，基于目前所见，认为KO - 539有机会达到或超过竞争项目的数据，看到了令人鼓舞的安全性、耐受性和临床活性，但仍处于早期阶段 [32] 问题6：缓解措施整合进展如何 - 公司在研究者手册中已有关于分化综合征的详细内容，通过与监管机构讨论和反馈得到加强，重点是加强监测和积极干预，目前已有效处理了一例轻度至中度的分化综合征，未对站点参与、研究者兴趣或入组速度产生影响 [36][37] 问题7：决定推荐2期剂量时，疗效持久性有多重要，时间是否足够 - 认为目前制定的时间表足以区分不同剂量并确定推荐2期剂量，虽仍需FDA审查，但活动和时间表是足够的，考虑到药物的双相反应和患者达到CR/CRH所需时间，已将其纳入考虑，对已给出的4 - 6个月的响应持续时间指导感到满意 [39][40] 问题8：全球开发策略是否会与合作伙伴合作 - 全球开发策略指在美国和美国以外地区（如西欧和亚洲部分国家）开展试验，主要是为了推动罕见病患者的入组；公司会评估合作机会，但目前提到的全球开发计划主要是自行开展试验，合作问题是另一个需考虑的方面 [42][43] 问题9：何时与FDA讨论539的潜在计划，是否需等待完整结果或中期持久性数据 - 认为确定推荐2期剂量后，应尽快整理好支持数据并提交给FDA，不需要等待持久性数据，会尽力节省时间 [47][48] 问题10：如果组合疗法数据令人印象深刻，如何将其纳入正在进行的单药疗法中 - 单药疗法和组合疗法不同，单药疗法以高VAF人群的确认响应率为主要终点，是单臂试验；组合疗法需进行随机化，并确定各药物对活性的贡献，目前处于早期阶段，重点是了解组合疗法的安全性和耐受性，整体开发策略将在今年晚些时候讨论 [50][52] 问题11：Ziftemenab试验中MLR和NPM1患者的预期数量，以及是否希望评估两种基因型在两个剂量下的响应率 - Phase 1b部分未设计对特定基因型患者数量的最低要求，实际看到KMT2A重排患者比预期多，NPM1突变患者相对较少，但认为目前没有迹象表明两种基因型需要不同剂量或有不同结果，质量的临床获益更多与患者整体健康状况和其他共突变有关；完成24名患者入组后，可再入组18名患者，预计在推荐2期剂量下有30名患者的数据，有助于进一步明确情况 [57][58][59] 问题12：确定推荐2期剂量时，对暴露有何具体标准 - KO - 539表现出时间依赖性积累，稳态暴露量是第一周期第一天的数倍，200毫克和600毫克剂量似乎都能充分覆盖靶点以驱动临床活性，暴露是确定剂量的一部分，但可能不是决定最终剂量的关键因素 [61][62] 问题13：Tipifarnib的HN研究何时完成及数据何时发布 - 未重新给出该试验的指导时间，试验仍在进行，看到的临床活性与RUN一致，但将HRAS突变患者转化为入组患者的比例较低（约1/4），导致招募时间延长和扩大；当前研究的入组速度令人惊喜，组合疗法和扩大人群可能有助于解决这些挑战 [63][64]