财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度总营收2.17亿美元，较2021年第三季度增长57%，主要得益于杜氏肌营养不良症（DMD）特许经营权净产品收入1.31亿美元、艾夫司迪（Evrysdi）特许权使用费收入3300万美元以及罗氏因艾夫司迪年销售额超过7.5亿美元支付的5000万美元里程碑付款 [19] - 2022年前三季度总营收5.31亿美元，公司将全年营收指引范围从7 - 7.5亿美元收窄至7.1 - 7.5亿美元，其中DMD收入从之前的4.75 - 4.95亿美元上调至4.9 - 5亿美元，还包括新推出的基因疗法Upstaza收入2000 - 4000万美元 [19] - 2022年第三季度非GAAP研发费用为1.5亿美元（不包括1500万美元非现金股票薪酬费用），2021年第三季度为1.18亿美元（不包括1300万美元非现金股票薪酬费用），研发费用同比增加反映了对研究项目的额外投资和临床管线的推进 [20] - 2022年第三季度非GAAP销售、一般和行政费用为6700万美元（不包括1400万美元非现金股票薪酬费用），2021年第三季度为5600万美元（不包括1300万美元非现金股票薪酬费用） [20] - 截至2022年9月30日，现金、现金等价物和有价证券总计约2.88亿美元，截至2021年12月31日为7.73亿美元，近期融资使现金余额预计增至约6.35亿美元 [20] 各条业务线数据和关键指标变化 DMD业务线 - 第三季度DMD收入1.31亿美元，同比增长15%，公司将2022年DMD收入指引上调至4.9 - 5亿美元 [6][14] - Emflaza第三季度净产品收入5500万美元，较去年第三季度增长16%，增长得益于美国DMD患者新患者启动、持续良好的准入、高依从性和适当的基于体重的给药 [14] - Translarna第三季度净产品收入7700万美元，较2021年第三季度增长14%，各地区均有增长，且在东欧、中东、拉丁美洲和亚太地区等新市场的拓展取得进展 [14][15] Upstaza业务线 - Upstaza在欧洲获批用于治疗芳香族L - 氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症后，于2022年德国举行的会议上推出，公司已在法国早期访问计划下治疗了首位商业患者，预计第四季度在德国、法国和意大利治疗更多商业患者，公司预计Upstaza第四季度在法国、德国和意大利实现2000 - 4000万美元收入 [16] 其他业务线 - 在拉丁美洲，Tegsedi在巴西获得创新分类后，今年早些时候收到了卫生部的第一份集体采购订单，预计第四季度收到额外订单，与国家技术纳入委员会（CONITEC）就将Tegsedi纳入基本药物清单的讨论在进行中；Waylivra在拉丁美洲的患者基础不断扩大，已收到巴西卫生部的第一份集体采购订单，预计第四季度交付，去年12月向巴西卫生监督局（ANVISA）提交了Waylivra治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的批准申请，预计今年晚些时候得到决定 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的使命是发现、开发和商业化创新疗法，为罕见疾病患者提供治疗，为所有利益相关者创造价值，计划通过外部业务发展和内部药物发现开发管线的结合，每两到三年推出一款产品 [5][25] - 与黑石生命科学达成战略合作融资，黑石提供3.5亿美元低成本、低稀释资本，并有额外6.5亿美元的融资选择权，融资将用于加速公司收入和创新管线，使公司能够追求未来机会，减少对近期市场动态的依赖 [8][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司第三季度业绩强劲，已实现2022年多个里程碑，上市产品持续实现强劲收入增长，广泛而深入的新疗法管线正在推进，未来九个月有望取得三项重要数据结果，公司将继续为未来多年的强劲增长构建商业平台 [5][8] - 对Upstaza的持久疗效和安全性数据有信心，认为这些数据将支持卫生技术评估（HTA）档案提交以获得报销，公司有信心实现Upstaza的收入目标 [16] 其他重要信息 - 公司就Translarna向欧洲药品管理局（EMA）提交了Type 2变更申请，将有条件上市许可转换为标准上市许可，预计2023年上半年获得人用药品委员会（CHMP）意见；向美国食品药品监督管理局（FDA）提交会议请求以明确提交新药申请（NDA）的途径，FDA初步书面反馈称Study 041未提供实质性有效性证据，公司计划与FDA进一步讨论，研究Study 041意向性治疗（ITT）人群的证据以及其他研究的确认性证据是否支持批准 [6][7] - 艾夫司迪已在所有主要市场确立市场领先地位，有望成为脊髓性肌萎缩症（SMA）的全球市场领导者，其增长得益于患者转换、新患者启动以及标签和地理范围的扩大，且在首12个月有90%的保留率，罗氏向EMA提交了艾夫司迪用于治疗两个月以下症状前SMA婴儿的Type 2变更申请，预计欧洲标签扩展将在2022年底前获得批准 [7] - 亨廷顿舞蹈病项目的PTC518全球PIVOT - HD研究正在欧洲多个国家和澳大利亚积极招募患者，预计2023年上半年分享研究12周部分的结果 [8] - 公司预计在未来六到九个月内从多个正在进行的注册导向试验中获得结果，包括Upstaza的生物制品许可申请（BLA）预计2023年上半年提交，Sepiapterin（PTC923）治疗苯丙酮尿症（PKU）的APHENITY 3期试验结果预计在第四季度公布，Vatiquinone治疗线粒体疾病相关癫痫发作的MITE试验结果预计2023年第一季度公布，Vatiquinone治疗弗里德赖希共济失调的MOVE - FA试验结果预计2023年第二季度公布 [8][9][11] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请提供关于Translarna的初始反馈的更多细节，以及计划在数据包中包含什么内容来解决这个问题？ - 公司向FDA提交了会议请求以明确NDA途径，FDA初步书面反馈称Study 041未提供实质性有效性证据，公司计划与FDA进一步讨论，研究Study 041 ITT人群的证据以及其他研究的确认性证据是否支持批准，近期Amylyx和Reata等公司在类似情况下通过与FDA沟通最终获得批准，为公司提供了参考 [22] 问题2: 与黑石的交易以及后期管线的潜在商业机会如何帮助公司实现自我可持续发展？公司在未来的健康创新和外包方面有什么总体框架？ - 公司计划通过外部业务发展和内部药物发现开发管线的结合，每两到三年推出一款产品，黑石的合作提供了加速机会，可对现有分子开发额外适应症，寻找后期资产或近期可商业化的项目以增加收入和丰富后期管线，公司希望利用现有商业和药物开发基础设施，利用此次融资进行业务发展 [24][25][26] 问题3: 监管机构现在是否对Upstaza的套管和手术程序项目感到满意？是什么让公司有信心这是提交前需要完成的最后一项？ - 套管问题似乎已解决，之前监管机构希望公司提供使用特定药物产品与套管将产品输送到儿童大脑的经验数据，公司已提供包括台式测试和手术程序的数据，证明药物可以安全输送，对于支持可比性分析的额外数据请求，公司有能力提供临床批次材料的额外样本，有信心在2023年上半年提交BLA [27] 问题4: 关于PTC518，如果数据显示需要提高剂量，公司有多确定美国的临床暂停可以解决，从而能够招募美国站点？对于Upstaza，欧洲一些国家希望分期报销，公司是否遇到这种阻力，这将如何影响收入确认？ - PIVOT - HD是一项全球研究，在欧洲和澳大利亚的多个站点按所需剂量水平和持续时间进行，美国是个例外，公司的首要任务是完成研究并尽快获得结果，同时与FDA合作解决其担忧，可能会向FDA展示部分研究结果；对于Upstaza，公司正在与欧洲多个卫生技术评估机构讨论，强调其强大的数据包和持久疗效数据，认为有信心争取一次性前期付款 [31][32][34] 问题5: 关于PTC923年底的数据，在提交前是否需要进行任何化学、制造和控制（CMC）工作？在Kuvan仿制药、Kuvan和BioMarin的Palynziq存在的背景下，这项研究年底的成功是什么样的？ - PTC923治疗PKU是一种更好的Kuvan，生物利用度更高，能达到更高浓度，对Kuvan无效的患者也有效，能治疗更多类型的患者，降低血液中苯丙氨酸水平，预计积极数据将推动向FDA的申报，PKU患者有巨大未满足医疗需求，试验在全球受到患者积极参与 [36][37][38] 问题6: 当FDA表示Study 041没有实质性益处时，他们是在主要分析集、真实世界数据还是ITT人群中看待益处？何时能听到进一步更新？ - FDA反馈认为在修正意向性治疗（mITT）人群中未达到标准，公司希望讨论ITT人群的证据以及其他研究的确认性证据以获得批准，预计与FDA进行一系列对话，过去有公司通过与FDA沟通改变了决定 [41] 问题7: 在即将更新的PKU项目中，对于苯丙氨酸水平大于600微摩尔/升的患者，预计的应答率是多少？ - 公司未提供具体应答率信息，但在2期研究中看到了全谱患者的反应，包括基线苯丙氨酸水平大于600微摩尔/升的患者以及经典PKU患者（基线苯丙氨酸水平大于1200微摩尔/升），期待在第四季度分享数据时看到全谱严重程度和不同基因型患者的强劲效果 [42][43] 问题8: 如果Translarna在欧洲获得全面上市许可，故事是否会改变，是否会被迫重新谈判价格，是否预计患者识别或治疗会有额外增长？对于Upstaza在欧洲的推出，除了收入，还会提供哪些指标？ - 从有条件批准过渡到全面批准，公司无需每年报告五年，在许多国家，有条件批准对HTA评估讨论影响不大，全面上市许可将加强公司价值主张，有助于增加新患者和维持当前定价结构；对于Upstaza，公司主要关注收入，已在全球确定了一些患者，团队正在与欧洲不同中心合作安排手术，预计第四季度在德国、法国和意大利治疗更多商业患者，有信心实现2000 - 4000万美元的收入目标 [46][47][48] 问题9: 关于Translarna与FDA的策略，公司请求的是A类还是B类会议，尚未明确与FDA的互动类型？进入这次会议，如果FDA要求进行补充研究，公司是否愿意这样做以支持批准，还是只是试图让FDA理解现有数据集？ - 公司认为数据综合集很强大，包括359名患者，ITT数据在六分钟步行、时间功能测试、北极星等方面有统计学显著结果，注册数据显示了心脏终点如行走能力保存和肺功能等，希望通过与FDA讨论获得批准；过去与FDA的传统交流节奏是先收到书面评论，然后进行面对面会议交流，此次书面反馈似乎侧重于仅使用Study 041满足实质性有效性标准，而未关注ITT人群的明确益处和其他确认性证据，公司认为处于与FDA来回沟通的早期阶段，有信心让FDA看到数据满足批准标准 [51][52] 问题10: 公司与FDA关于Study 041的首次互动中，FDA是否看到了ITT分析以及其他分析？ - 公司提交了所有数据，但FDA的评论似乎集中在主要分析组和主要分析方法，即mITT人群，强调在预先指定的亚组中未达到统计学显著，未明确反馈ITT人群的情况，公司期待与FDA进行对话 [55] 问题11: 在启动PIVOT - HD临床研究后向FDA提交了九个月的非人灵长类动物数据，是否有任何安全问题导致FDA暂停临床试验？非人灵长类动物研究中使用的最高剂量是多少，到目前为止观察到的毒性如何？ - 毒理学的作用是确定无观察到有害作用水平（NOAL），公司在剂量上有多个倍数的安全空间，感觉很放心，监管机构也有相同看法，到目前为止未观察到治疗相关的严重不良事件（SAEs）或不良事件（AEs），过去有药物在非人灵长类动物中有毒理学发现但在患者中未出现的例子，公司的首要任务是让全球研究继续进行并获得结果，之后再用部分临床数据与FDA沟通 [56] 问题12: 现在是否计划展示CSF HTT蛋白水平，因为数据推迟到明年初？如果Pivot - HD显示出功能益处，在美国是否有简化开发路径的机制或途径？ - PIVOT - HD研究分为两部分，前12周关注药理学和药效学效应，将提供剂量暴露、HTT mRNA和血液中蛋白质稳态降低的关系数据，以及血浆和CSF中的暴露数据，CSF蛋白数据将在全年研究中进一步观察；欧洲和澳大利亚患者与美国患者相似，研究结果可用于潜在加速批准或确定3期研究的最佳方式，无论是否有美国患者参与 [58][59] 问题13: 参与PTC518研究的美国患者是否都完成了第一阶段的研究？对于明年第一季度的MIT - E结果，观察到的运动性癫痫发作数量从基线的百分比变化达到多少会被认为具有临床意义？ - 美国的PTC518研究在启动三个月研究后因等待九个月结果和修改协议而暂停，公司限制了美国患者的招募，暂停时患者已完成12周部分的研究，未受到额外影响；对于MIT - E研究，线粒体疾病相关癫痫发作常见于30% - 50%的儿童患者，这些癫痫对典型抗癫痫药物无反应，鉴于缺乏有效治疗方法，大多数医生认为每日或每月癫痫发作减少25%将是显著的临床益处，研究设计是治疗组和安慰剂组有40%的差异，治疗组预计降低50%，安慰剂组预计变化10%，与其他儿科癫痫综合征研究一致 [61][62] 问题14: 请介绍与黑石合作安排的起源，是否考虑了其他融资交易，为什么选择此时筹集资金？ - 这是一个长期的竞争过程，公司评估了股权相关、进一步特许权使用费和有担保债务等多种融资选择，黑石的交易在资本成本和稀释方面是最佳选择，且结构定制，抵押品篮子有限，排除了部分管线资产；公司确定了管线中的资产需要扩展适应症，尽早融资有助于加速创新和开发管线 [64] 问题15: 5亿美元的潜在信贷额度中的“相互同意”是什么意思，是指黑石将与公司共同拥有所有权，还是只需批准公司计划进行的业务发展？ - 公司将与黑石合作，利用其广泛网络进行业务发展，交易将通过双方共同商定的方式进行，可能包括前期资金或特许权使用费融资，以加速公司发展 [65] 问题16: 请谈谈对PKU市场机会的看法，该药物在治疗方案中的初始定位如何？黑石交易的讨论中是否涉及Translarna在美国的批准途径，黑石是否在保密协议下看到了FDA的书面反馈？ - 全球约有5.8万名PKU患者，大多数患者未得到治疗或对Kuvan控制不佳，公司的Sepiapterin（PTC923）是更好的Kuvan，有很大市场机会；美国约30%的患者未接受过治疗，包括经典PKU患者，过去对Kuvan无反应，Sepiapterin在2期研究中对这些患者显示出益处；另外70%尝试过Kuvan的患者中，许多人最初治疗失败或控制不佳，Sepiapterin在这些患者中显示出更多应答者和更大的苯丙氨酸降低幅度，上市后有望迅速抓住市场机会；黑石对公司进行了全面尽职调查，审查了所有书面监管通信，这表明黑石对公司管线和商业产品的长期潜力有信心 [68][69][71]