财务数据和关键指标变化 - 截至2023年3月31日季度末，公司现金、现金等价物和有价证券总计4.74亿美元，较2022年12月31日的5.65亿美元有所减少，主要因2023年第一季度运营活动现金支出所致 [73] - 2023年第一季度研发费用为5900万美元，2022年第一季度为5600万美元，增长主要归因于人员成本增加和实验室及设施成本上升 [74] - 预计截至2023年3月31日的4.74亿美元现金、现金等价物和有价证券余额可支持公司运营至2025年，此现金使用期指导基于公司当前运营计划，未考虑与AbbVie合作中可能获得的开发或商业里程碑付款 [75] 各条业务线数据和关键指标变化 314项目 - 该项目有7项正在进行的临床试验，包括2项全球关键试验、3项二期试验，研究2种用于视网膜下和脉络膜上腔递送的设备，针对湿性AMD和糖尿病视网膜病变2种主要适应症，有机会扩展到其他相邻视网膜疾病 [28] - 总计超600名患者在314项目中接受治疗，代表7项试验中超过400患者年的暴露量，临床证据显示视网膜下和脉络膜上腔递送RGX - 314治疗总体耐受性良好 [29] - 2月分享了二期BRIDGING研究的中期数据更新，使用专有NAVXpress平台制造工艺的材料耐受性良好，患者视力和视网膜中心厚度稳定或改善，抗VEGF负担显著降低，多数患者治疗后无需注射 [49] - 完成了二期ALTITUDE试验队列4和5的入组，评估脉络膜上腔递送314在糖尿病视网膜病变患者中的情况，预计2023年下半年报告这些队列的更多中期试验数据 [69] 罕见病组合 - RGX - 202是治疗杜氏肌营养不良症的潜在一次性基因疗法，正在进行一期/二期AFFINITY DUCHENNE试验，预计2023年下半年报告该试验的初始数据 [51][71] - RGX - 121是治疗MPS II的研究性一次性AAV疗法，2023年2月公布的一期/二期试验中期数据显示，15名患者耐受性良好，接受关键项目剂量水平的患者脑脊液GAGs显著降低，预计2023年上半年完成入组，以支持2024年使用加速批准途径提交生物制品许可申请（BLA） [53][54][72] - RGX - 111是治疗严重MPS I的研究性一次性AAV疗法，已完成一期/二期试验入组，预计2023年下半年分享该项目计划的更多更新 [55] - 正在开发RGX - 181治疗CLN2或巴顿病的神经退行性表现，以及RGX - 381治疗眼部表现，预计2023年上半年启动RGX - 381的首次人体研究给药 [56] 各个市场数据和关键指标变化 - 湿性AMD当前标准治疗方法为抗VEGF治疗，患者需长期频繁注射，实际治疗中患者治疗不足情况严重，RGX - 314作为潜在一次性治疗方法可满足这一未满足的需求，全球抗VEGF市场规模超140亿美元，有超3000万患者有高未满足需求 [27][46][66] - 美国约有600万早期糖尿病视网膜病变患者，预计未来十年该疾病全球市场规模可达150亿美元，RGX - 314有望成为早期糖尿病视网膜病变治疗的新标准 [47] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于通过基因疗法的治愈潜力改善生活，专注于开发满足重大未满足医疗需求的疗法，其5x'25战略正按计划推进，目标是到2025年将5种AAV疗法从内部管线和授权项目推进到关键阶段或实现商业化 [21][22] - 与AbbVie在全球眼科护理领域开展合作，将正在进行的临床试验的研究新药申请（IND）转移给AbbVie，扩大关键试验ATMOSPHERE和ASCENT的全球范围，用于视网膜下递送治疗湿性AMD [23][26] - 公司的NAVXpress平台工艺已用于314的关键试验，制造创新中心按计划生产美国商业供应产品，生物反应器规模为500升，必要时可扩展至2000升，2023年计划用该中心为整个314临床项目生产商业规模的GMP材料以及性能验证批次，以支持计划中的监管申报 [45] 行业竞争 - 基因治疗行业近期取得有意义进展，包括对基因治疗定价模式的理解加深以及FDA认可替代标志物作为可行的临床终点，公司与监管合作伙伴密切合作，推动和加速基因疗法的开发，特别是针对罕见病的疗法 [38][41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为目前处于优化314项目全球价值的有利位置，与AbbVie合作开发314，有望成为主要视网膜血管疾病的首个一次性治疗选择，满足患者重大未满足需求 [28][30] - 公司有明确且可实现的路径来实现5x'25愿景，继续引领AAV疗法的发展，2023年有许多重要的价值驱动催化剂，资产负债表可支持公司使命和运营至2025年 [58] 其他重要信息 - 本周公司宣布将在即将举行的ASGCT会议上进行约15场报告，展示在工程新型NAV衣壳、增强AAV疗法组织和细胞类型特异性及表达、优化递送设备和途径等方面的领导地位，以及为管线战略提供信息的概念验证研究 [39][61] - 公司的研究性一次性基因疗法RGX - 314更名为ABBV - RGX314，ATMOSPHERE和ASCENT试验的新全球站点计划和扩大入组目标涉及美国计划更新和全球监管里程碑新指引，预计这些试验将在2025年末至2026年上半年支持向FDA和EMA的监管申报 [62] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请提醒ATMOSPHERE和ASCENT三队列研究的假设，增加样本量后哪些次要终点对监管申报重要，内部NAVXpress平台制造工艺需要为多少百分比的患者给药才能满足监管要求 - 两个关键研究的主要终点通常有至少90%的效力，增加样本量可提高次要终点的效力，如降低治疗负担等价值驱动因素的终点可能特别有趣，但目前没有不同全球监管机构要求的患者给药百分比的临界值，该工艺已在关键试验和其他全球扩展试验中使用 [102][104][106] 问题2: 与AbbVie的协议是否有变更，双边队列研究是否需要单独的研究，该队列能否支持标签允许双边治疗 - 协议没有新的变更，IND转移和全球扩展工作是原合作理解内的程序性事项，目前正在实施；双边队列研究是按计划进行的，在与FDA的二期会议讨论中就已规划，该研究可使接受治疗的患者双眼都有暴露，从而允许在标签中体现双边治疗 [109][89] 问题3: 扩大ATMOSPHERE和ASCENT入组对脉络膜上腔递送湿性AMD的注册途径和所有关键研究有何影响，2023年下半年预期的RGX数据将以何种方式发布 - 视网膜下途径正朝着重要的监管批准里程碑迈进，脉络膜上腔递送仍处于二期剂量探索阶段；目前难以预测数据发布方式，将根据内部专业知识和经验以及领域内的指导来做决策 [92][83] 问题4: AFFINITY BEYOND研究中是否有杜氏肌营养不良症患者存在预先存在的AAV8抗体从而降低202的疗效，202的设计中采取了哪些缓解措施 - 目前试验排除了可能有AAV8抗体的患者，正在积累证据以更好地从临床和商业角度推进该项目 [97] 问题5: 请评论FDA和EMA近期的互动以及关于三期扩展和桥接研究后制造方面的最新反馈 - 该研究是正在进行的大规模研究，目前没有机会查看疗效结果，只有标准的医学监测 [99] 问题6: 2023年下半年杜氏肌营养不良症的更新中，安全方面的更新有多重要，何种安全状况会促使移除预防性SOLIRIS治疗 - 目前处于评估RGX - 202安全性和耐受性的早期阶段，2023年下半年的首次更新将为后续剂量扩展或剂量递增以及早期安全评估协议的决策提供信息 [107] 问题7: 请评价即将在ASGCT会议上的海报展示，GA项目的严肃性如何，若将其引入临床，时间线是怎样的 - 公司对可扩展到现有工作领域的适应症有浓厚兴趣，研究引擎强大，但目前没有关于新IND的具体指导 [110] 问题8: 脉络膜上腔办公室内递送314的进展如何，202研究中AFFINITY BEYOND研究关注患者预先存在的AAV8抗体滴度，如何看待这一问题 - 脉络膜上腔递送314在二期评估的剂量递增研究中进展顺利，正在评估短期眼部类固醇治疗以减轻炎症风险；作为一类AAV微肌营养不良蛋白产品，预先存在的抗体是大家关注的焦点，公司和同行在临床试验阶段通常会筛选出有可测量或高于一定阈值抗体滴度的患者 [116][117] 问题9: 杜氏肌营养不良症项目已入组和给药的患者数量，竞争对手的基因疗法接近获批对公司该项目的监管途径有何影响，是否仍有可能使用微肌营养不良蛋白作为生物标志物走加速批准途径 - 未提及已入组和给药的患者数量；公司对监管机构采用加速批准概念和使用替代生物标志物预测临床益处的观点感到兴奋，认为公司所处的药物类别正在接受审查，这将带来很多学习机会，打开更多的可能性 [123] 问题10: 与AbbVie合作中潜在的开发和商业里程碑金额，以及RGX - 314超过4年耐久性的患者特征，FDA对眼科基因疗法批准的耐久性可接受阈值的讨论情况 - 合作中约有13 - 14亿美元的潜在未完成开发和商业里程碑，约一半可能与新适应症后期开发或脉络膜上腔平台相关；有患者显示出超过3 - 4年的耐久性，且不受预先存在免疫状态的影响，虽然FDA可能会对有3 - 4年数据的申报更有信心，但在支付方和卫生技术评估环境中，耐久性数据将更为重要 [124][126][127] 问题11: RGX - 202杜氏肌营养不良症数据将以何种方式发布 - 目前难以确定，2023年下半年将根据数据情况再确定发布方式 [131] 问题12: 三期试验中正在进行的数据监测或中期分析情况，是否有中期数据审查促使增加研究规模 - 未更新相关信息 [133] 问题13: 双眼研究中，双侧给药是否同时进行，若有间隔，如何确保对侧眼不会产生高滴度中和抗体 - 为避免干扰主研究，对侧眼治疗通常在研究眼治疗后1 - 2年进行 [135] 问题14: 考虑到某些患者因预先存在的免疫学问题被排除在某些基因疗法之外，如何看待竞争对手的基因疗法获批对公司项目的影响 - 在罕见病和基因治疗领域，很难过多推测，监管机构和社区通常支持多种产品选择，以满足不同患者群体的需求 [137][147]