财务数据和关键指标变化 - 第三季度通过普通股增发，公司资产负债表得到强化，总收益达2.65亿美元，扣除佣金和预计发行费用后，净收益约为2.48亿美元 [11][17] - 截至2022年9月30日，公司现金和投资余额为6.55亿美元，预计可支持公司运营至2024年 [17] - 2022年第三季度，公司与赛诺菲的合作协议收入为340万美元，而去年同期为110万美元 [17] - 2022年第三季度，公司进行了一项非现金GAAP会计调整，使合作收入减少了460万美元；去年同期也有类似调整，使合作收入减少了850万美元 [18] - 2022年第三季度总运营费用为7990万美元，较去年同期增长47%，主要是由于RMC - 6236和RMC - 6291开始临床试验以及人员相关费用增加 [18] - 2022年第三季度净亏损为7330万美元，即每股亏损0.87美元；公司重申财务指引，预计2022年全年GAAP净亏损在2.6亿美元至2.8亿美元之间，非现金股票薪酬费用预计在3000万美元至3500万美元之间 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - 公司已有2个RAS(ON)抑制剂开发候选药物进入I/Ib期剂量递增试验，目前共有4种RAS癌症靶向治疗化合物进入人体研究 [6] - RMC - 6236是口服RAS多靶点抑制剂，正在IIb期试验中对携带各种常见KRAS G12癌症突变的患者进行给药，公司认为它是首个针对这些普遍存在的RAS癌症驱动因子的口服直接RAS(ON)抑制剂 [7] - RMC - 6291是口服KRAS G12C抑制剂，正在I/Ib期试验中对携带KRAS G12C癌症变体的患者进行给药，此前已报告了广泛的临床前数据，证明其具有差异化和有前景的抗肿瘤特性 [7][8] - RMC - 9805是口服KRAS G12D共价抑制剂，IND启用工作按计划推进，目标是在2023年年中开始临床评估 [9] RAS Companion抑制剂业务线 - 公司正在对2种一流的RAS Companion抑制剂RMC - 4630和RMC - 5552进行临床评估，两者均有一定临床活性，主要设计为与直接RAS抑制剂联合使用 [9] - 临床合作伙伴安进在其Ib期CodeBreaK 101临床研究中报告了令人鼓舞的初步证据，表明RMC - 4630与安进的KRAS G12C抑制剂索托拉西布联合使用，特别是在二线治疗KRAS G12C初治的非小细胞肺癌患者中，有前景且持久的益处；公司继续将患者纳入RMC - 4630与索托拉西布联合治疗KRAS G12C非小细胞肺癌的II期研究 [10] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于及时执行目前正在进行的多个开发阶段活动，首要任务是在未来一年实现重要的临床里程碑 [11] - 公司将开发资源主要用于支持3种最先进的RAS(ON)抑制剂（RMC - 6236、6291和9805）和2种临床阶段的RAS Companion抑制剂（RMC - 4630和5552），同时致力于研究活动，以提供关键科学见解，支持正在进行的开发活动，并利用其成熟的RAS创新引擎，开发具有独特特性的新型突变选择性RAS(ON)抑制剂 [12] - 公司预计在年底前提名下一个RAS(ON)抑制剂开发候选药物，该药物将加入计划中的第二批RAS(ON)抑制剂药物候选名单，包括KRAS G13C抑制剂ARMC - 8839，并预计在2023年后推进这些资产的开发 [13] - 在RAS(ON)抑制剂组合中，2023年的即将到来的里程碑包括：为RMC - 6236提供同类首创单药活性证据；为RMC - 6291提供初步的优越活性证据；在2023年年中宣布ARMC - 9805单药剂量递增研究中首例患者给药 [13] - 在RAS Companion抑制剂组合中，2023年的即将到来的里程碑包括：在2023年下半年提供RMC - 4630加索托拉西布的463003研究的顶线数据；在2023年披露RMC - 5552单药活性的更多证据 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为凭借近期的科学和业务进展，处于为癌症患者完成使命的有利位置，致力于以科学驱动的方法治疗RAS成瘾性癌症，其开发阶段的产品线和研究工作已进入令人兴奋和重要的阶段 [21] 其他重要信息 - 公司的介绍包含前瞻性陈述，这些陈述受多种假设、风险和不确定性影响，实际结果可能与陈述有重大差异，除法律要求外，公司无义务修订或更新任何前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于RMC - 6236与突变选择性抑制剂的平行开发策略以及各自的市场机会，还有RMC - 5552组合研究的药物伙伴和肿瘤类型选择 - 目前无法确定多RAS抑制剂和突变选择性抑制剂哪种适应症最受益，需在临床中观察，可能取决于组织类型、其他共突变和疾病阶段；最终可能会将它们组合使用，现在判断还为时过早 [24][25] - RMC - 5552单药剂量递增计划已证明其值得进一步与RAS Companion抑制剂联合开发；初始开发重点可能是与RAS突变同时发生的两类共突变，即mTOR信号通路直接受影响的共突变和间接影响mTOR信号通路的共突变，有大量临床前数据表明RMC - 5552与RAS(ON)抑制剂联合使用可使携带特定共突变的肿瘤发生消退 [26][27] 问题2：多RAS和特定突变（如G12C）项目的入组速度，以及研究过程中是否会公布已获批的剂量水平 - 两个项目入组情况良好，均符合预期；RMC - 6236因多数适应症缺乏获批的靶向疗法，患者和研究人员兴趣高，但入组仍按计划进行 [29] - 不会单独公布剂量水平信息，因为这些是全新化合物，在报告耐受性、安全性和/或活性等额外信息时会一并提供剂量信息 [30] 问题3：给药时伴侣蛋白水平是否随时间变化 - 感兴趣的伴侣蛋白在大多数哺乳动物组织、人体组织和癌症中大量存在，目前很难检测到其表达随RAS(ON)抑制剂暴露时间的有意义变化，预计在临床中也难以检测到 [31] 问题4：RMC - 6291明年的初始数据中，何种表现可被视为相对于RAS(ON)抑制剂的优越活性，以及是否有倾向入组的肿瘤类型 - 最初会关注安全性和耐受性，然后是肿瘤活性，客观反应是最早能看到的，耐久性信息需时间收集；任何这些方面的组合都有帮助，投资者通常希望看到能给患者给药、达到应有活性的暴露水平并观察到活性；在G12C领域，组合疗法可能是重点，证明RMC - 6291能与其他药物有效、安全、耐受地联合使用很重要，这需在确定推荐的II期剂量和方案后进行 [34][35] 问题5：RMC - 9805的治疗窗口以及其药代动力学（PK）特性与多RAS和G12C候选药物的对比 - RMC - 9805是高度突变选择性的共价化合物，相比RMC - 6236，其给药可能没有相同的剂量上限；关键是能否安全、耐受地给药以达到预期的抗肿瘤效果，临床前结果显示答案是肯定的，但需在临床中验证 [36][37] - RMC - 9805在多种物种中具有良好的口服生物利用度，能轻松超过IC50甚至IC90，半衰期较长，且由于共价结合作用能在组织中保留；其在剂量、PK/PD、疗效和选择性关系方面与RMC - 6291相似，预计研究人员不会对此有担忧，但需在人体中验证 [38] 问题6：RMC - 6236试验中是否存在对特定突变或肿瘤类型的偏好 - 该试验有大量患者和研究人员感兴趣，入组人数远超可用名额；从流行病学角度看，G12C和G12D突变更常见且缺乏获批的靶向疗法，所以在胃肠道肿瘤中更易出现，但并非唯一出现的情况，也没有研究人员的偏好导致偏差；最初基于基因型限制入组为KRAS G12突变，排除了G12C患者，后续会在确定合适剂量后再纳入G12C治疗失败的患者 [40][41][42] 问题7：从第一批药物中需要看到什么结果才能推进第二批药物进入临床 - 主要是确保有足够资源和精力高效推进前3种抑制剂的开发，而非特定的结果；当然，期望看到前3种抑制剂的活性、耐受性和安全性，这将增强对平台的信心，也可能增加资源可用性，间接为第二批药物开发创造条件 [43] 问题8：RMC - 6291在竞争激烈的KRAS G12C领域的注册途径和最终开发策略 - RMC - 6291最可能的开发途径是与其他药物联合使用，但不排除单药开发，如果单药明显优于已获批的KRAS(OFF)抑制剂；联合开发的关键是与最佳伴侣药物联合时的疗效和耐受性，可选择与RMC - 6236联合，针对KRAS G12C(OFF)抑制剂治疗进展或失败的患者，在二线或一线治疗中与竞争对手正面竞争；具体策略取决于I期试验的初始阶段结果，包括联合剂量递增部分 [47][48] 问题9：RMC - 6236在达到推荐的II期剂量后，在Ib期研究的剂量扩展队列中如何选择特定肿瘤组织学类型或特定突变 - RMC - 6236的临床前数据显示其活性更倾向于G12突变肿瘤，计划从3个方面进行开发：作为单药测试其在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中的单药活性是否足以支持注册；与无重叠毒性的药物（如检查点抑制剂）进行联合治疗；作为突变选择性RAS抑制剂的伴侣抑制剂，首先与RMC - 6291联合；具体的开发广度和重点将取决于其单药活性程度 [52] 问题10：对于某公司化合物筛选使用的比较物的看法，以及与RMC - 6291的差异 - 从公开数据看，该公司的比较物似乎是KRAS G12C(OFF)抑制剂，公司认为与自己大量的体内肺癌模型数据相比，其数据量小，难以评价该化合物的活性；从概念上讲，不清楚拥有G12C(OFF)抑制活性对G12C(ON)抑制剂有何优势，公司在RMC - 6291与KRAS G12C(OFF)抑制剂联合实验中未看到优势，目前会继续推进RMC - 6291的开发 [58] 问题11：关于R018与RMC - 6291的比较 - R018是一个工具化合物，不是体内工具化合物，与正在人体中给药的开发候选药物RMC - 6291不具相关性，该公司使用R018可能只是因为其可用 [60] 问题12：即将宣布的第五个RAS(ON)抑制剂候选药物的披露时间和可能的场合 - 公司将在年底前选定该候选药物，不确定披露时间是在年底前还是后；2023年初可能有一些投资者活动可用于披露 [61] 问题13：对Incyte和Mirati合作的看法，以及公司RAS(ON)抑制剂与其他公司开发的分子联合的计划，包括联合类型和全口服联合方案的重要性 - 阿达格拉西布是该领域常用药物，其肠胃外给药方式未造成挑战，不确定是否需要口服药物；对Mirati的研究感兴趣，但认为其口服药物成功与否不会比KEYTRUDA有特别优势；在免疫反应性肿瘤（如肺癌）中，与抗PD - 1药物（如KEYTRUDA）联合很重要，其他联合方式目前还处于探索阶段 [65][66]