临床试验与药物研发 - SRK-015在脊髓性肌萎缩症(SMA)患者中的初步临床试验显示，患者在Hammersmith功能运动评分扩展(HFMSE)中有显著改善，基线平均分为49.0，治疗后有超过3分的提升[22] - SRK-015的Phase 2 TOPAZ试验预计在2020年第四季度公布初步疗效和安全性结果，12个月的顶线数据将在2021年上半年发布[20] - SRK-015的Phase 1试验在健康成人志愿者中显示出良好的安全性和药代动力学特征，支持每4周一次的给药方案[20] - SRK-015的临床试验显示，患者在治疗期间的安全性没有显著信号，表明其良好的耐受性[22] - SRK-181在前临床模型中显示出与抗PD-1疗法的联合使用能够显著提高肿瘤反应率，肿瘤体积在治疗后有明显回归[32] - SRK-181的研究表明，TGFβ1抑制在多种实体肿瘤中具有广泛的潜力，可能成为所有检查点抑制剂的基础疗法[26] - SRK-181的前临床研究结果显示，联合治疗能够改善肿瘤对抗PD-1疗法的反应，具有重要的临床应用前景[32] - SRK-181在前临床毒理学研究中显示出最高可耐受剂量（NOAEL）为100 mg/kg QW，且在4周GLP毒理学研究中，SRK-181的NOAEL可达200 mg/kg QW[53] - SRK-181的剂量范围评估为80-2400 mg，预计在2021年获得临床反应和安全性数据[56] - SRK-181的临床试验NCT04291079已在www.clinicaltrials.gov上注册，旨在评估其在对抗肿瘤中的有效性和安全性[57] 市场潜力与需求 - SMA患者的总体患病率在美国和欧洲为30,000-35,000人，市场对肌肉导向疗法的需求迫切[12] - 当前检查点抑制剂市场超过250亿美元，约20%的患者对现有治疗有反应[27] 未来展望与临床试验计划 - DRAGON试验的Part A1将评估SRK-181与已批准的抗PD-(L)1疗法的联合效果，计划招募最多40名患者[56] - DRAGON试验的Part B将针对已显示对单药抗PD-1或抗PD-L1有初级耐药的患者，计划招募最多40名患者[64] - 预计在2021年开始DRAGON Part B的启动，并将开始收集抗肿瘤和安全性数据[65] 负面信息与挑战 - SRK-181的选择性抑制TGFβ1激活，旨在克服非选择性TGFβ通路方法的毒性和剂量限制挑战[54] - SRK-181在前临床研究中显示出改善的毒性特征，未观察到心脏毒性[50] 其他新策略与有价值的信息 - SRK-181与抗PD-1联合治疗在前临床膀胱肿瘤模型中显示出CD8+细胞的显著涌入，SRK-181（10 mg/kg QW）与抗PD-1（10 mg/kg BIW）联合治疗的应答率为8/14[43] - SRK-181的潜在早期疗效信号，个别患者的抗肿瘤反应在先前对抗PD-(L)1疗法有耐药的情况下被认为是意外的[62]