临床试验与药物研发 - SRK-015在脊髓性肌萎缩症(SMA)的临床试验中，预计在2019年底前公布初步药代动力学/药效学数据[9] - SRK-015的半衰期为23-33天，支持计划在第二阶段试验中每4周给药一次[26] - SRK-015在健康志愿者的第一阶段试验中显示出强大的靶向参与性，最高剂量30 mg/kg未发现剂量限制性毒性[26] - SRK-015在更严重的模型中，最大扭矩增加了44%-51%，在较轻模型中增加了20%-30%[100] - SRK-015的单次给药导致血清潜在肌肉抑制素浓度显著增加，安慰剂组未观察到显著变化[109] - SRK-015的多次给药在20 mg/kg和30 mg/kg下，效果持续至至少第140天[109] - SRK-015的临床试验设计包括40名18-55岁的健康志愿者，采用3:1随机分配的双盲安慰剂对照设计[103] - SRK-015在临床试验中未发现与治疗相关的严重不良事件[105] 市场潜力与合作 - SMA在美国和欧洲的总体患病率为30,000-35,000例，其中I型占14%，II型占51%，III型占35%[18][19] - Scholar Rock与Gilead合作进行纤维化发现和临床前研究[12] - Scholar Rock预计在2020年确定SRK-015的下一个适应症，可能包括神经肌肉疾病和其他与肌肉相关的疾病[12] - Scholar Rock的SRK-181计划在2020年中期启动第一阶段试验，针对免疫肿瘤学中的主要耐药性[9] 治疗效果与安全性 - SRK-181-mIgG1在前临床模型中使TGFβ1和TGFβ1/TGFβ3共表达的肿瘤模型对抗PD1敏感[48] - SRK-181与抗PD1联合使用导致肿瘤回归或控制[59] - SRK-181的使用使肿瘤内免疫抑制性髓系细胞的比例从对照组的47%减少到14%[70] - SRK-181在前临床研究中显示出良好的毒性特征，避免了与非选择性TGFβ抑制剂相关的心脏毒性[73] - SRK-181的NOAEL（无观察到不良反应水平）为每周100 mg/kg[73] - SRK-181-mIgG1联合抗PD1治疗使CD8+ T细胞的比例从对照组的3.5%增加到34%[70] 不良事件与临床观察 - SRK-015在健康志愿者的单次给药试验中，30%的受试者出现不良事件，而安慰剂组为50%[105] - SRK-015在健康志愿者的多次给药试验中，35%的受试者出现不良事件，而安慰剂组为67%[105] - SRK-181在四周内每周100 mg/kg的剂量下未观察到药物相关毒性[76] - SRK-015的单次给药在3 mg/kg时达到峰值水平，1 mg/kg仅达到约一半的峰值水平[109]