财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物和短期投资约为3.048亿美元 [30] - 2021年第二季度收入为负420万美元，而2020年第二季度为320万美元，负收入是因完成合作协议中履约义务的预期成本增加所致，但不影响现金状况 [31] - 2021年第二季度研发费用为1490万美元，2020年第二季度为780万美元；一般及行政费用为540万美元，2020年第二季度为170万美元 [32] - 2021年第二季度净亏损为2360万美元，即每股基本和摊薄亏损0.56美元，2020年第二季度净亏损为620万美元，即每股基本和摊薄亏损0.81美元 [33] - 公司2021年及以后的财务指引与2020年10月首次公开募股时给出的指引一致，预计现金可维持至2024年底 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 SL - 172154 - 正在两项一期临床试验中进行研究，一项针对复发性/难治性卵巢癌患者的静脉注射单药治疗试验，目前正在完成3毫克/千克第四剂量水平的入组，之后计划进入10毫克/千克的下一剂量水平；另一项针对复发性/难治性头颈部或皮肤鳞状细胞癌患者的肿瘤内注射单药治疗试验，预计2022年上半年公布初步数据 [17][18][20] - 两项试验均未观察到剂量限制性毒性，未观察到贫血或血小板减少症，且在3毫克/千克剂量水平未出现先前CD40激动剂遇到的不良事件，已观察到CD40参与和药效学活性的独特证据 [20][21][22] - 计划将卵巢癌一期a临床试验中的免疫活性剂量桥接到血液系统恶性肿瘤的一期a/1b临床试验中，预计今年第四季度提交该试验的研究性新药申请（IND），随后启动一期A/B试验，将在急性髓系白血病（AML）中与阿扎胞苷和维奈克拉联合研究，在TP53突变AML和高危骨髓增生异常综合征（MDS）中与阿扎胞苷联合研究 [23][24] SL - 279252 - 正在进行一项一期多中心开放标签试验，评估其作为单药静脉注射治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者，已完成最初计划的剂量递增队列入组，从10 - 4毫克/千克到6毫克/千克，并评估了两种给药方案，未观察到剂量限制性毒性 [25][26] - 观察到剂量依赖性的OX40受体结合和OX40表达T细胞的主要药效学效应，显示这些靶细胞从循环中快速流出，计划继续递增至12毫克/千克和24毫克/千克两个额外剂量水平 [27] - 目前尚不清楚OX40激活是否会在PD - 1经治患者中提高响应率，计划选择非PD - L1阳性肿瘤患者，以寻找表明在PD - 1经治人群中有可行开发路径的临床响应率 [28] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进ARC平台临床开发，通过SL - 172154和SL - 279252两项临床试验积累数据，验证ARC平台概念 [7][10] - 计划在今年晚些时候的SITC会议上详细公布ARC平台的临床数据和临床策略 [11][15] - 公司认为SL - 172154有机会在血液系统恶性肿瘤患者中成为同类最佳化合物，凭借CD47阻断和CD40共刺激的联合作用与该领域其他化合物区分开来 [13][24] - 对于SL - 279252，在达到免疫活性剂量范围后，计划富集PD - L1阳性肿瘤患者，进一步表征其在更高剂量水平下的疗效，以探索满足PD - 1和PD - L1经治患者未满足需求的机会 [37][38][39] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 过去一年公司取得巨大进展，SL - 172154和SL - 279252在人体中耐受性良好，对ARC平台整体是个好兆头 [35] - 观察到ARC给药剂量与SL - 172154和SL - 279252相应药效学反应之间存在递增线性关系，验证了ARC平台的一个核心假设 [36] - 公司对SL - 279252的进展感到兴奋，期待在更高剂量水平和PD - L1选择的患者群体中进一步表征其疗效；对SL - 172154卵巢癌临床试验剂量递增部分的早期数据感到鼓舞，期待今年第四季度提交AML和高危MDS的一期a、1b临床试验的IND申请 [37][39] - 新兴临床数据表明ARC平台以一种IgG抗体为基础的疗法20多年来未能实现的方式解锁了TNF超家族共刺激受体，未来几个月对CD40和OX40激活生物学后果的比较和对比将挑战围绕这些靶点数十年的教条 [41][42] 其他重要信息 - 本季度公司新聘请Abhinav Shukla担任首席技术官，他在大型制药公司、合同制造组织和小型生物技术公司担任过技术和领导职务，将为公司不断发展的生物制剂制造团队带来丰富经验 [14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于SL - 172154中CD47的受体占有率达到了什么水平，是否高于其他出现贫血的公司 - 公司将在SITC会议上披露具体受体占有率水平，以抗体magrolimab为例，该抗体在约20毫克/千克水平才开始在CD47表达的红细胞上出现早期受体占有率，然后在CD47表达的白细胞上达到饱和；而一些SIRPa - Fc融合蛋白在1 - 3毫克/千克水平可实现完全占有率，部分低亲和力或低亲和力的SIRPa - Fc融合蛋白未报告在CD47阳性白细胞上100%占有率，是因为其解离速率较快 [46][47] 问题2: 进入免疫活性剂量范围后，能让我们对活性感到放心的关键生化信号有哪些；转向血液学适应症时，对单药治疗活性率或发展方向有何预期 - 在SITC会议上，两个项目将公布各剂量水平的患者特征和安全数据、化合物在不同剂量范围内的药代动力学特征、药效学效应（包括SL - 279252的OX40受体占有率、OX40阳性淋巴细胞的边缘化）、免疫表型数据、细胞因子分析以及抗肿瘤活性 [53] - 对于AML和MDS的单药治疗部分计划很快进入联合治疗，将从一期卵巢研究中引入免疫活性剂量，计划迅速开展与阿扎胞苷、维奈克拉的联合治疗 [54] - 公司对SL - 172154单药抗肿瘤活性的指导基于CD40激动剂和Fc沉默CD47抑制剂的临床已知情况，CD40激动剂抗体在人类临床研究中虽有零星单药活性，但无一致模式；CD47抑制剂中只有Fc结构域有残余功能的药物有单药活性，而缺乏该功能的药物无单药活性和毒性，且所有CD47抑制剂都在联合治疗中寻求注册途径，因此公司基于SL - 172154是Fc结构域无活性的CD47抑制剂来设定预期 [55][56][58] 问题3: OX40刺激促使细胞进入外周或流出血液的临床相关性是什么，是否有其他T细胞激活迹象，这对成功免疫刺激有何启示 - OX40是抗原依赖性CD4特异性T细胞共刺激因子，其刺激的药效学效应主要集中在该T细胞群体，特别是正在遇到肿瘤抗原的CD4阳性OX40阳性T细胞亚群，这些细胞可能将SL - 279252从外周血转运到包括肿瘤组织在内的组织中，若细胞被激活，可能会出现免疫表型变化或激活标志物模式改变等迹象，但由于人类使用OX40抗体的经验中缺乏有说服力的药效学活性，目前处于未知领域，公司希望充分探索剂量水平，确定能使OX40生物学效应最大化的剂量 [60][61][62] 问题4: 随着剂量递增，是否预计会在某个时候开始出现一定程度的免疫介导毒性 - 随着剂量递增，由于分子中有激动剂成分，预计会出现一定程度的毒性，但公司能够在较低剂量下进行剂量递增，特别是在CD40靶向方面，相比先前CD40抗体在0.3毫克/千克以上出现剂量限制性毒性，公司目前已递增至3毫克/千克，这为实现CD40和CD47的受体占有率并使其饱和提供了机会，公司会密切监测患者，关注高剂量下可能出现的毒性 [66][67] 问题5: 关于SL - 279252，是否是在讨论富集PD - 1阳性且PD - 1治疗后难治的患者 - 是的，在之前的剂量递增阶段未选择PD - L1阳性患者，目的是尽快达到免疫活性剂量范围，目前已达到该范围，后续计划选择非PD - L1阳性患者，因为分子的一端可结合PD - L1，但也承认这些患者可能存在其他耐药机制，影响对该药物的反应 [69][70] 问题6: 关于下一个ARC项目，是否有关于采用Fc活性还是Fc无活性的额外披露 - 目前尚无额外披露，公司将在今年晚些时候为下一个进入临床的ARC项目提供更多指导 [71] 问题7: SL - 172154当前剂量为3毫克/千克，下一剂量为10毫克/千克，大幅递增的依据是什么 - 在肿瘤学研究中通常按半对数增加剂量，3到10毫克/千克是合理的半对数增加，后续将根据10毫克/千克剂量的情况决定是否进一步提高剂量 [76] 问题8: 选择推荐的二期剂量并进入联合研究时，选择剂量和与利妥昔单抗联合试验的关键因素有哪些 - 确定推荐的二期剂量时，公司会寻找耐受性良好、ARC化合物的两个靶点（如SL - 172154的CD47和CD40）达到饱和、预期的药效学效应持续递增并达到平台期的剂量，同时观察抗肿瘤活性，还会考虑药代动力学特征，确保不仅能实现靶点的完全占有率，还能在给药间隔内有足够的游离药物维持完全占有率 [77][78]