心血管疾病现状 - 全球每34秒就有1人死于心血管疾病，心血管疾病是全球死亡的首要原因[2] - 美国每年约有80万次心脏病发作，全球有数亿患者受到影响[2] - 在美国，只有27%的动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者达到了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标[11] - 在全球的家族性高胆固醇血症（FH）患者中，只有3%达到了LDL-C < 70 mg/dl的目标[13] VERVE-101的临床研究 - VERVE-101在非人灵长类动物（NHP）研究中观察到67%的PCSK9编辑，血液中PCSK9减少89%，LDL-C减少59%[26] - VERVE-101的单次输注后，血液中PCSK9和LDL-C水平分别减少约90%和60%，且这些变化在8个月后仍然稳定[22] - VERVE-101的剂量为3.0 mg/kg，经过注射后LDL-C水平较基线减少88%[27] - 目前在美国，只有50%的ASCVD患者正在使用他汀类药物[11] - VERVE-101的基因编辑技术旨在通过一次治疗来降低LDL-C水平，提供“一次性解决方案”[22] - VERVE-101的递送系统为非病毒脂质纳米颗粒，主要递送至肝脏，暴露时间少于7天[28] - VERVE-101的安全性评估包括肝功能测试和血糖稳态[37] - VERVE-101的临床开发策略从高风险的家族性高胆固醇血症（HeFH）开始，计划扩展到更广泛的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）人群[38] VERVE-201的临床研究 - VERVE-201在非人类灵长类动物中，达到63%的肝脏ANGPTL3编辑率[49] - VERVE-201的首次患者给药预计在2024年进行[39] - VERVE-201的递送平台采用GalNAc-LNP技术，旨在将基因药物有效递送至肝脏[42] - VERVE-201的设计旨在关闭ANGPTL3基因，以降低LDL-C和甘油三酯水平[46] - VERVE-201cyn在非人类灵长类动物中实现了血液中ANGPTL3蛋白的平均96%减少[51] - 在接受VERVE-201cyn治疗的非人类灵长类动物中，血液ANGPTL3的平均减少为84%[56] - VERVE-201cyn治疗后，肝脏中ANGPTL3的平均编辑率为60%[56] - VERVE-201cyn治疗后，甘油三酯(TG)平均减少54%[58] 其他关键数据 - LDLR缺乏的非人类灵长类动物中，LDL-C从458 mg/dL减少至247 mg/dL，下降幅度为46%[58] - 在LDLR缺乏的非人类灵长类动物中，平均LDLR编辑率为64%[55] - VERVE-201cyn在非人类灵长类动物中表现出良好的耐受性，ALT和AST在给药后24小时达到最大浓度，14天后恢复正常[51] - 通过CRISPR-Cas9技术，成功在肝脏中失活LDLR[55]