财务数据和关键指标变化 - 公司与诺华的新战略合作和衣壳许可协议，以及1月完成的公开发行，在第一季度为公司带来了总计2亿美元的收入，增强了资产负债表，并将资金使用期限延长至2027年 [9] 各条业务线数据和关键指标变化 基因疗法业务 - 与Neurocrine合作的GBA1和弗里德赖希共济失调项目选定了开发候选药物，与全资拥有的SOD1 - ALS项目一起，有望在2025年提交研究性新药（IND）申请 [7] - 第二代静脉注射TRACER衣壳在临床相关剂量下，能使不同大脑区域50% - 75%的细胞发生强大转导，某些关键细胞类型（如浦肯野神经元）的转导率高达95%，黑质中98%的多巴胺能神经元和超过80%的脊髓运动神经元也能被转导 [28] - 全资拥有的SOD1 - 沉默基因疗法VY - 9323，单剂静脉注射在非人类灵长类动物的脊髓运动神经元中使SOD1 mRNA最多降低80% [29] 抗体业务 - 抗tau抗体VY - TAU01获得IND批准，即将在健康志愿者中开展单次递增剂量试验，预计招募约48名参与者，后续将在早期阿尔茨海默病患者中进行多次递增剂量试验，并在2026年获得初始tau PET成像数据 [18][23][24] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司拥有4个全资项目和13个合作项目的强大产品线，首个项目预计在未来几周进入临床试验，明年可能还有3个项目跟进 [11] - 公司拥有行业领先的TRACER平台，旨在克服中枢神经系统基因疗法的递送挑战，该平台可创建新型衣壳，实现广泛的有效载荷分布，并已在多个基因疗法项目中选定多个开发候选药物 [12] - 公司与Neurocrine、诺华和Alexion等建立了蓝筹合作伙伴关系，合作项目可能产生高达82亿美元的长期里程碑付款 [13] - 公司继续探索利用已确定的受体将非病毒基因药物输送到大脑的潜力，目标是从基因疗法和抗体扩展到神经遗传医学的其他模式 [14] 行业竞争 - 行业对能够穿越血脑屏障的新型衣壳的需求增加，竞争加剧，但公司对自己的衣壳技术感到自豪，其衣壳能在相对较低剂量下转导关键细胞，已选定3个开发候选药物，有望很快进入临床 [91][92] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第一季度取得了巨大进展，认为自己正在成为神经遗传医学领域的领导者，凭借即将到来的临床里程碑、成熟的合作伙伴关系组合和到2027年的资金使用期限，公司有望在短期和长期内创造重大价值 [10][34] 其他重要信息 - 公司在最近的AD/PD和ASGCT会议上展示了一系列数据，包括多个tau靶向项目和第二代衣壳的数据 [10] - 公司确定组织非特异性碱性磷酸酶（ALPL）为介导TRACER衣壳VCAP - 101和102穿越血脑屏障的高度保守受体，这为新型大脑递送载体提供了依据，公司正在探索利用该受体递送多种治疗模式的机会 [31][32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何利用对ALPL受体的了解将其他治疗模式递送至中枢神经系统，反义寡核苷酸和LMPs是否能有与AAV类似的转胞吞水平？ - 公司将制作针对该受体的配体，并将其与各种大分子结合，以观察是否能使其穿越血脑屏障，正在研究的分子包括蛋白质疗法、寡核苷酸等，目前已确定了一些配体，未来准备好后会分享相关数据 [36][37] 问题2: 如何在将基因疗法候选药物带入临床前优化制造，对更有效基因疗法的成本有何预期，产品保质期对制造规模的商业适用性有何影响？ - 公司计划使用HEK293细胞制造产品，在开发候选药物选择过程中评估可制造性，包括上下游工艺和衣壳完整性等，预计新型衣壳因效力更高，所需材料更少，能带来成本节约，且将生产过程转移到合同开发生产组织（CDMO）可因规模扩大进一步降低成本 [40][43][44] - 公司会评估产品保质期，基因疗法通常需在特定低温下保存，这是可制造性和工艺开发评估的重要部分 [45] 问题3: 6月10日关于多纳单抗治疗阿尔茨海默病的咨询委员会会议对公司阿尔茨海默病项目有何潜在影响，ASGCT会议上人类tau小鼠模型中tau mRNA和蛋白减少的数据与前代衣壳相比如何，对2026年推进tau沉默基因疗法IND有何支持？ - 公司有载体化抗淀粉样蛋白项目，会关注咨询委员会会议，可能关注的重要特征包括批准所需的结果指标，但这对公司来说还为时尚早，公司需先进入临床 [49][50] - 小鼠研究展示了tau敲低项目的概念验证，证明有效载荷在临床相关剂量下能敲低tau的mRNA和蛋白，且动物能耐受安全剂量，公司正在评估用于非人类灵长类动物和人类的新型衣壳与相关有效载荷 [50][51] 问题4: VY - TAU01单次递增剂量试验将探索哪些剂量，如何利用药代动力学数据确定多次递增剂量试验的剂量，特别是考虑大脑外周和穿越血脑屏障的情况，关于选定的弗里德赖希共济失调候选药物有何新信息，该候选药物与其他药物的区别是什么？ - 公司未披露VY - TAU01单次递增剂量试验的剂量，基于临床前模型（小鼠和灵长类动物）的数据，预计能获得安全性和药代动力学信息，并将其转化为2025年年中多次递增剂量试验的剂量，根据临床前研究，脑血浆比预计在0.1% - 0.5%之间 [55][56][57] - 弗里德赖希共济失调项目是与Neurocrine的合作项目，公司有选择开发候选药物的标准，包括衣壳和衣壳加有效载荷组合的机制效应和可制造性等，具体信息需咨询Neurocrine [59] 问题5: 随着第三代技术成熟，能够应对预先存在的中和抗体，如何看待基于目前临床前特征的市场机会扩展？ - 公司正在利用TRACER技术对衣壳进行修饰，以影响免疫原性，寻找能逃避预先存在抗体的新型衣壳，使更多患者有机会接受治疗，此外，公司和其他公司也在评估降低预先存在抗体水平的方法，如使用降解抗体的酶 [61][62] 问题6: 抗tau抗体与tau沉默基因疗法在阿尔茨海默病治疗领域的优势和劣势分别是什么，除ALPL外，是否研究过其他穿越血脑屏障的转运体，ALPL与其他潜在转运体相比如何？ - 抗tau抗体旨在结合细胞外tau形式，阻止病理性tau的传播，可能需要定期给药；tau沉默基因疗法通过基因治疗降低所有形式tau的表达，是一次性治疗，两种方法作用机制不同，目前缺乏临床数据判断哪种更有效，未来可能会研究两者的联合应用 [67][68] - 公司需要在其他受体（如转铁蛋白等）的背景下评估ALPL，选择推进的受体需至少与现有血脑屏障转运体表现相当，公司已确定了一些其他受体，正在评估其用于非病毒递送的可能性 [69][71] 问题7: ALPL在人类中的表达变异性如何，其表达是否会随年龄或潜在疾病变化，利用ALPL开发其他治疗模式是计划内部进行还是通过合作？ - 公司正在研究ALPL的不同基因变异，从数据库和临床前模型的内部研究可知，ALPL从出生起就在血管中表达水平较高，且随年龄增长略有上升，早期表达也很稳定 [75] - 公司预计大部分工作将内部进行，同时也在寻找能增强发现和开发工作的合作机会 [76] 问题8: 在SOD1 - ALS项目中，鉴于患者群体有限且托夫森已上市，是否会在临床前工作中纳入托夫森，该项目的试验招募预计如何进行，在SOD1 - ALS背景下，神经丝轻链（NFL）降低多少被认为具有临床相关性？ - 公司会从托夫森的经验中吸取教训，特别是生物标志物方面，应用于临床开发项目，以了解ALS患者的概念验证和TRACER平台的重要性，参考脊髓性肌萎缩症（SMA）的情况，公司的SOD1基因疗法和托夫森可能会被医生一起用于优化患者治疗 [81][82][83] - 目前尚不清楚具有临床相关性的NFL降低幅度，但应显著大于检测方法的变异性和生物变异性，托夫森的数据可提供降低幅度的参考 [85] 问题9: ALPL受体是否在其他组织中表达，这对脑递送药物向其他组织的递送有何影响，在调查血脑屏障穿透衣壳的行业格局后，公司的血脑屏障衣壳处于什么地位？ - ALPL在全身血管和一些其他细胞类型中表达，但AAV基因疗法穿越血脑屏障主要依赖ALPL，利用ALPL穿越血脑屏障对进入大脑很重要，且具有显著的跨物种活性，能在相对低剂量下实现高转导，同时减少对肝脏的靶向，增加对中枢神经系统的递送 [87][88][90] - 行业对穿越血脑屏障的新型衣壳需求增加，竞争加剧，但公司对自己的衣壳技术感到自豪，其衣壳能在相对较低剂量下转导关键细胞，已选定3个开发候选药物，有望很快进入临床 [91][92] 问题10: 第二季度有一个里程碑付款触发，2024年剩余时间还有哪些额外的里程碑值得关注，若VY - TAU01数据在患者中呈阳性，对公司战略重点有何影响，特别是对其他TRACER项目的影响？ - 公司对Neurocrine项目的进展和DC里程碑的实现感到满意，但不提供13个合作项目未来潜在里程碑付款的指导，且进一步的里程碑付款不包括在到2027年的现金指导中 [97] - 若VY - TAU01项目呈阳性，公司可能选择将其作为静脉注射抗体推进，也可能进行载体化，甚至两者都做，但作为小公司，可能会寻求合作伙伴进行3期试验或商业化，载体化的一次性抗体可能对公司有很大吸引力，具体决策将在合适的时候做出 [99][100] 问题11: 与衣壳插入的载体化抗体相比，公司的载体化抗体平台（特别是阿尔茨海默病抗体）是否会有较低的表达，该项目的临床前数据计划如何？ - 公司曾展示过载体化抗淀粉样蛋白抗体在转基因小鼠中能有足够表达以结合淀粉样斑块，载体化抗体与静脉注射抗体相比，预计会有更持续的表达，主要由神经胶质细胞产生抗体，公司将在动物模型中评估其结合和降低淀粉样斑块的能力，以及对不良事件（如ARIA）的影响，还在研究能否用小分子调节抗体表达，这些都是临床前实验的考虑方向 [104][105][108] - 公司在抗体载体化方面有丰富经验，知道载体有效载荷的结构、载体基因组和启动子等会影响表达水平，未来推进载体化抗体基因疗法时会考虑这些因素 [108][109] 问题12: 在2026年下半年有望获得VY - TAU01的PET成像数据之前，期间的数据发布节奏如何？ - 单次递增剂量试验（SAD）的数据将为多次递增剂量试验（MAD）提供信息，2026年下半年的PET成像数据是该时间段的关键数据读出 [111]