财务数据和关键指标变化 - 2023年底公司现金约2.31亿美元，加上诺华的1亿美元和公开募股的1亿美元，截至2023年12月31日，预计现金约4.31亿美元 [11] - 本周公司因神经内分泌合作的弗里德赖希共济失调项目选定开发候选药物，触发了500万美元的里程碑付款 [9][26] - 公司合作项目潜在产生的长期里程碑付款达82亿美元，但未计入现金跑道指引 [8] 各条业务线数据和关键指标变化 阿尔茨海默病项目 - 抗tau抗体VY - TAU01：基于靶点表位差异化，能抑制病理性tau传播超70%，正进行IND启用研究，计划今年上半年提交IND，今年在健康志愿者中开展单次递增剂量研究，明年在早期阿尔茨海默病患者中开展多次递增剂量研究，希望2026年通过PET成像获得减缓病理性tau传播的概念验证数据 [16][17] - tau沉默基因疗法：在人源化tau小鼠模型中，单次静脉注射使多个脑区的人tau mRNA和蛋白显著降低，部分区域tau mRNA降低达90%，预计2026年提交IND [19] 肌萎缩侧索硬化症（ALS）项目 - SOD1基因疗法：2023年12月选定开发候选药物，在非人灵长类动物中，单次静脉注射使颈和腰脊髓运动神经元的SOD1 mRNA分别降低73%和82%，计划2025年年中提交IND [21][22][23] 弗里德赖希共济失调项目 - 与神经内分泌合作的基因疗法项目本周选定开发候选药物，触发500万美元里程碑付款 [26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司定位为神经遗传医学新兴领导者，预计到2025年底至少有四个全资和合作的中枢神经系统（CNS）项目进入临床，有望在2025年和2026年产生临床数据 [6] - 利用TRACER衣壳发现平台解决CNS基因疗法的递送挑战，已在多种动物物种中展示出高转导性、血脑屏障穿透性，并鉴定出人类表达的受体 [7] - 与诺华合作开发亨廷顿病和脊髓性肌萎缩症的基因疗法，合作项目总数达13个，潜在产生82亿美元长期里程碑付款 [8] - 目标从基因疗法和抗体扩展到神经遗传医学的其他模式，探索利用受体X将非病毒遗传药物运送过血脑屏障 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司资金充足，有望推进至少四个全资和合作的CNS项目在今明两年进入临床，消除财务压力，期待在2025年和2026年产生创造价值的临床数据 [27] 其他重要信息 - 公司在电话会议中可能会做出前瞻性陈述，这些陈述具有不确定性，实际结果可能与陈述有重大差异，建议查看公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的最新10 - K表格年度报告中描述的各种重大风险和不确定性 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何考虑三个资产的载体选择，能否将临床前结果和早期临床数据转化到最新管线资产 - 每个项目将使用通过TRACER平台发现的新型衣壳，通过静脉注射给药，预计使用远低于E14 vg/kg的剂量，根据每种疾病和靶点创建衣壳概况来选择衣壳，以确保靶向必要细胞并避免可能导致毒性的细胞 [29][30] - 选择基于人类遗传学或其他类型人类研究验证的靶点，在动物中进行药理学研究，认为在非人灵长类动物中进行的药理学研究可能更有助于选择合适的衣壳 [32][33] 问题2：如何看待2024年的合作收入，是否有重大近期里程碑导致季度收入波动 - 公司不提供合作收入的具体指引，但现有合作项目的推进验证了公司的科学实力，并为公司带来额外现金流收入，如本周神经内分泌合作项目的500万美元里程碑付款 [34] - 2023年是公司收入和现金流的丰收年，未来公司将积极开展业务发展讨论，现有13个合作项目可能会产生更多收入 [35][36] 问题3：竞争的tau靶向疗法的近期读数对公司TAU01项目和tau靶向策略有何潜在影响 - 认为表位很重要，公司选择C末端表位是基于动物实验中其对病理性tau传播的最强阻断作用，阳性结果表明tau是一个很好的靶点，阴性结果可能是表位选择问题 [39][40] - 公司内部研究表明，在临床中失败的抗体在筛选试验中也失败，公司推进的抗体对病理性tau有很强的靶向性 [42] 问题4：FDA计划更广泛使用生物标志物加速基因疗法批准的看法 - 管理层赞赏使用替代生物标志物加速批准的做法，认为这能让患者更早获得药物，对于合适的疾病和替代标志物，这是正确的方法 [43] 问题5：欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对托芬森的积极意见有何启示 - 托芬森在美国基于神经丝轻链（NfL）作为替代生物标志物获得批准，欧洲可能也基于此批准，说明欧洲可能也在考虑使用替代生物标志物进行批准 [44] 问题6：VY - TAU01 1b期临床计划的竞争优势，以及从抗β淀粉样蛋白疗法中吸取的经验对tau靶向临床计划的启示 - VY - TAU01的2期计划是招募早期阿尔茨海默病患者，观察tau在大脑其他皮质区域的传播，希望通过约每组25名患者、为期一年的研究获得tau传播的概念验证 [47][49] - 从抗β淀粉样蛋白疗法中吸取的经验包括表位很重要、应针对早期患者、需要有强大的药效学效应，公司希望在tau PET成像上看到强大、明确的效应，否则不会推进该项目 [50][51] 问题7：SOD1项目的GLP - 1毒性研究是否按计划进行，VY - TAU01的1a和1b期在获得PET扫描数据之前可观察的药效学（PD）标志物 - SOD1项目的GLP - 1毒性研究按计划进行，时间安排没有变化 [53] - VY - TAU01的1a期在健康志愿者中进行单次递增剂量研究，将获得安全性和药代动力学（PK）数据，以确定进入1b期试验的最佳剂量；1b期将关注tau PET成像，同时还会观察脑脊液（CSF）和血液中的tau相关生物标志物，如磷酸化tau（p - tau）等，但决策主要基于tau PET成像 [54][55][56] 问题8：选择人工微小RNA而非载体化siRNA或shRNA用于tau沉默候选药物的原因，以及与shRNA或人工微小RNA骨架的差异 - 公司的有效载荷是载体化siRNA，即载体化的人工微小RNA前体，公司在载体化方面有丰富经验，认为载体化siRNA单次给药可实现表达水平，且是催化型方法，能持续用于细胞处理机制以敲低mRNA，在靶向mRNA方面具有特异性 [59][60] - 公司使用的是完全人工的微小RNA，与shRNA不同，shRNA的发夹结构参与其他类型的RNA处理，导致RNA减少 [62] 问题9：C末端靶向抗体选择较少的原因 - 已知有默克和隆德贝克也在进行C末端靶向抗体的1期研究，公司选择C末端是基于体内传播试验，将人类病理性tau注射到小鼠大脑中观察传播情况，认为该试验是生物学的、基于人类病理性tau的体内试验 [63][64][65] - N末端抗体在临床中几乎都未成功，在公司的体内模型中也不起作用，不同C末端靶向抗体的表位可能不同 [66][67] 问题10：抗tau抗体的GLP毒性研究完成IND提交前还需做什么 - 由于抗体特异性结合人类病理性tau，典型的毒性研究在野生型动物中无法评估靶向毒性，需要在表达人类病理性tau的动物中进行研究，但这些动物患病，难以进行长期研究 [71] - 公司对所选的毒理学方案有信心，所有工作基于去年与FDA的互动，有望在今年上半年提交IND，并尽快开展首次人体研究 [72][73]