财务数据和关键指标变化 - 截至2023年第三季度末，公司资产负债表上约有2.53亿美元现金 [13] - 公司预计现金、现金等价物和有价证券，以及Neurocrine合作项下的预期报销款和利息收入，将为公司提供至2025年年中的运营资金 [13] 各条业务线数据和关键指标变化 基因疗法业务 - 公司通过TRACER衣壳发现平台，生成了多个具有强大中枢神经系统趋向性的新型衣壳家族 [6] - 公司正在推进两个全资和两个合作的中枢神经系统项目，其中最先进的是用于阿尔茨海默病的抗tau抗体项目，预计在2024年上半年提交研究性新药（IND）申请 [8] - 公司的SOD1基因疗法项目正在按计划推进，预计在今年年底前选定开发候选药物，以支持2025年年中提交IND申请 [11] 合作业务 - 公司今年仅合作收入就超过2亿美元，目前有11个合作项目，这些项目为公司提供了实现里程碑和/或版税收入的机会 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于解决基因疗法向中枢神经系统的递送挑战，通过TRACER衣壳发现平台开发新型衣壳 [6] - 公司计划从基因疗法扩展到神经遗传医学的其他方法，正在探索利用Receptor X将非病毒遗传药物输送过血脑屏障的潜力 [10] - 公司继续推进领先项目进入临床阶段，同时保持强大的平台和早期管线项目，并积极与潜在合作伙伴就平台和管线的合作和许可安排进行讨论 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对tau作为阿尔茨海默病的重要治疗靶点充满信心，近期阿尔茨海默病临床试验会议上的一些数据为tau靶向疗法减缓认知衰退提供了早期临床证据 [8] - 公司预计未来将有多个IND申请，这将带来多个获得里程碑付款的机会，更重要的是，一旦临床试验开始，将有机会为TRACER衣壳建立人体概念验证 [14] 其他重要信息 - 9月，阿斯利康旗下Alexion宣布完成从辉瑞收购一系列临床前罕见病基因疗法和使能技术的交易，其中包括公司TRACER平台产生的一种新型衣壳的许可，用于一个未披露的罕见神经疾病靶点的潜在基因疗法项目 [12] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 选择遗传药物载体时的考虑因素 - 基因疗法是公司的核心技术，公司会优先考虑使用衣壳，但也在探索利用Receptor X输送其他模式的药物进入大脑的可能性，将根据不同疾病和作用模式选择合适的模式 [17] 问题2: 现金运营资金假设及未来12个月合作项目的里程碑 - 现金运营资金指导仅基于资产负债表上的现金，不包括11个合作项目可能获得的额外里程碑收入以及进一步的业务发展机会，这些可能会延长运营资金的时间 [19] - 公司计划在明年上半年将tau项目提交IND申请并进入临床，SOD1项目预计在2025年提交IND申请并推进该项目，此外，Neurocrine和Sangamo的合作项目也有在2025年提交IND申请的计划 [20][21] 问题3: 穿梭项目和SOD1候选药物选择的披露时间 - 穿梭项目处于早期发现阶段，目前尚未给出具体时间线，未来会进行更新 [25] - 公司将在确定SOD1开发候选药物、开始GLP毒理学研究以及是否按计划在2025年年中提交IND申请时进行披露 [26] 问题4: CTAD会议对tau抗体项目的支持及初始配方的考虑 - CTAD会议进一步验证了tau是阿尔茨海默病的一个令人兴奋的靶点，数据显示tau靶向疗法似乎导致临床衰退减缓，公司对tau作为靶点仍感到兴奋 [28] - 公司在选择患者时，可能会借鉴BIIB080的做法，从早期阿尔茨海默病患者开始，要求一定的tau负担，并通过tau PET成像选择处于早期阶段的患者 [38] 问题5: 抗tau抗体与其他抗体和抗tau ASOs的临床差异 - 公司的载体化siRNA将敲低所有形式的tau表达，与BIIB080的作用机制不同，但最终结果相似，且是一次性治疗，可通过静脉注射在多个脑区域实现转导 [32] - 抗tau抗体将结合细胞外形式的tau，旨在阻断tau的传播 [32] 问题6: 后续IND申请的节奏和最有可能的候选项目以及临床试验的融资计划 - 继2024年VY - TAU01抗体的IND申请后，下一个全资项目是SOD1基因疗法项目，预计在2025年提交IND申请，此外，Neurocrine和Sangamo的合作项目也有在2025年提交IND申请的计划 [33] - 公司将为全资项目（tau抗体项目和ALS项目）提供资金并推进至IND申请和临床阶段，这些已纳入现金运营资金指导模型中，合作项目由合作伙伴融资，不影响公司的整体融资和资金运营 [35][36] 问题7: CTAD会议上新的tau生物标志物在初步临床研究中的应用及患者tau负荷分类的考虑 - 公司目前考虑在患者选择上借鉴BIIB080的做法，从早期阿尔茨海默病患者开始，要求一定的tau负担，并通过tau PET成像选择处于早期阶段的患者，同时也会评估新的tau生物标志物 [38] 问题8: tau ASL在CTAD会议上的信号效益评估及tau减少和传播对临床效益的贡献 - 由于样本量小且是首次选择患者，目前难以完全理解信号效益的大小，更关注多个终点的一致性效应 [43] - 在时间点上，看到tau PET成像的效应后，临床结果的效应可能会延迟出现，这在神经退行性疾病中并不罕见 [43] - 看到神经元或区域中tau PET信号的实际减少令人惊讶，可能表明神经原纤维缠结并非完全不可逆转，tau减少和传播阻断都在BIIB080中观察到，难以区分哪个是导致疗效的原因 [45][46] 问题9: tau基因沉默项目与SOD1项目的差异及可借鉴之处 - 两个项目有很多可借鉴之处，包括对新型衣壳和载体化siRNA的了解，但也有不同之处，如目标细胞类型不同，可能会选择不同的衣壳，且针对不同基因的序列也不同 [49][50] 问题10: Receptor X项目何时适合寻求合作 - 公司希望看到体内证据，即能够利用Receptor X将大分子（如核酸或蛋白质）输送过血脑屏障并在大脑中产生所需的药效学效应，之后会考虑潜在的合作讨论 [52] 问题11: TAU01抗体临床试验患者招募的tau负担 cutoff 及血液生物标志物的应用 - 公司目前考虑招募相当于Braak 2期或3期的患者，重点关注Braak 2期，通过tau PET成像进行定义，以观察是否能阻断疾病进展到3期和4期 [54][55] - 血液生物标志物如果能明确与Braak 2期的关联，可作为筛选患者的第一步，之后再进行tau PET成像以确保患者处于正确阶段 [56] 问题12: TAU01抗体GLP毒理学研究的特殊考虑 - 由于抗体对病理性tau形式具有高度特异性，不结合正常tau，因此在野生型动物中进行靶向毒性研究比传统毒理学研究更复杂，但公司已与FDA进行沟通，并认为按计划在明年上半年提交IND申请 [57] 问题13: 未来合作的重点是先在早期试验中获得概念验证还是直接对外授权项目 - 公司对各种类型的合作持开放态度，包括简单的衣壳许可安排和围绕特定项目的合作，随着财务能力的增强，可能会希望先获得概念验证，但不排除任何类型的合作机会 [60] 问题14: VY - TAU01项目在提交IND申请前还需要做什么 - 公司已选定开发候选药物，正在进行GLP毒理学研究和产品制造，需要制造足够的材料进行毒理学研究和首次人体临床试验，目前进展顺利 [61]