财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司报告的现金、现金等价物和有价证券为1.32亿美元 [16] - 辉瑞在2022年第三季度行使衣壳选择权，触发了1000万美元的收入和3000万美元的递延收入 [13] - 辉瑞在2022年第四季度行使许可协议，触发了1000万美元的现金支付 [17] - 诺华若在2023年第一季度期权到期日前行使期权，每个项目将触发1250万美元，三个项目共3750万美元；公司还有权选择另外两个衣壳期权，每个1800万美元，共3600万美元 [76][77] 各条业务线数据和关键指标变化 TRACER衣壳发现平台 - 核心是专有的表达驱动体内筛选系统，团队已评估超过2000万个AAV5和AAV9衣壳变体，选择在目标器官中显示出更高转导能力的衣壳 [9] - 临床前研究显示，与传统AAV9衣壳相比，在大脑中的转基因表达高出100倍以上 [9] - 已证明在多种物种（包括小鼠和非人灵长类动物）中具有血脑屏障穿透能力 [10] - 上个月在ESGCT会议上展示了一种新型衣壳的数据，静脉注射时在一定剂量范围内显示出高水平的中枢神经系统基因表达，可能改善基因疗法的治疗窗口 [10] 中枢神经系统（CNS）管线 - 三个优先项目分别是针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体、针对ALS的SOD1基因沉默和针对帕金森病的GBA1基因替代 [21] - 预计在2022年第四季度至2023年上半年确定所有三个项目的先导开发候选药物，并进行IND启用研究，预计在2024年和2025年提交IND申请 [30][31] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是一家生物技术公司，致力于突破基因疗法和神经学领域的障碍，利用衣壳发现的前沿专业知识和深厚的神经药理学能力来解决这些领域的限制 [6][7] - 公司创造了三个价值支柱：TRACER衣壳发现平台、变革性的CNS管线和稳健的资产负债表 [8][14][16] - 衣壳许可围绕靶点而非衣壳构建，允许公司继续寻求合作，并可能从合作伙伴那里获得衣壳的初步临床验证 [19][20] - 公司继续推进三个优先项目，并与Neurocrine合作开发针对Friedreich共济失调的基因疗法 [21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第三季度及后续期间展示了强大的执行力，随着2022年结束和2023年展望，公司正获得动力 [32] - 公司将继续努力突破基因疗法和神经学领域的障碍，期待在今年年底至明年上半年确定优先管线项目的先导候选药物，并在推进IND申请过程中及时更新进展 [34] - 公司将继续在科学会议上分享令人兴奋的数据，诺华的初始期权行使决定将于明年3月作出 [34] 其他重要信息 - 公司任命了Kitty Mackey博士为董事会成员，新增Peter Pfreundschuh为首席财务官，Tristan Morrison为企业事务高级副总裁，并晋升Todd Carter博士为首席科学官 [33] - 公司在AAIC和ESGCT会议上展示了令人鼓舞的临床前数据 [33] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 选择开发候选药物时如何考虑衣壳选择，是采用重叠衣壳策略还是多样化策略？ - 公司会根据每个项目的衣壳特征，选择最适合患者的衣壳，虽然使用相同衣壳有制造等方面的优势，但首要考虑是为患者提供最佳治疗 [38][39] 问题2: 未来合作的进展如何，投资者应如何看待潜在的近期更新？ - 公司正在与多方进行持续对话，对衣壳和项目合作持开放态度，管理层享受这些对话 [45] 问题3: 在非人灵长类动物中选择GBA1和SOD1疗法候选药物时会考虑哪些指标？ - 会考虑载体分布、表达水平、脱靶问题等，对于GBA还会观察脑脊液中的相关指标 [49][50][51] 问题4: 非人灵长类动物模型对实际情况的预测性如何，有多少不确定性？ - 对于新型衣壳，虽已确定一个受体增加了向人类转化的可能性，但在进行人体实验之前无法确定，非人灵长类动物模型比小鼠更接近人类，但仍需人体实验验证 [52][53][55] 问题5: 所识别的受体在个体间的表达一致性如何，哪些因素可能影响其表达水平？合作伙伴行使期权后，公司是否会为其进一步优化衣壳？ - 目前不清楚受体在不同人类个体间的变异性，已知其在人类内皮细胞和中枢神经系统中表达；合作伙伴选择衣壳后有两年时间可更换，公司会分享迭代数据，他们可选择更适合的衣壳 [61][62][64] 问题6: 最新的CNS基因疗法指南有何突出之处，对公司的开发计划有何影响？公司现金跑道的上限是多少，除了里程碑付款还有哪些可延长现金跑道的手段？ - 指南体现了FDA对安全性的关注和对该领域进展的鼓励，有助于公司推进基因疗法项目；公司认为目前资金充足，辉瑞的额外资金、Neurocrine的潜在报销、诺华的期权付款以及业务发展机会都可能延长现金跑道，公司还更新了货架和ATM [72][73][75] 问题7: 如何看待2023年研发费用相对于2022年的变化？ - 2022年公司运营消耗预计在7500万至8000万美元之间，2023年公司会谨慎考虑现金跑道和消耗，目前没有具体指导，但预计年初会与2022年情况类似 [81][82] 问题8: TRACER平台中肝脏和背根神经节（DRG）脱靶设计的重要性如何，对于静脉注射方法，DRG脱靶有多重要？ - DRG脱靶很重要，有静脉注射衣壳产生DRG毒性的先例，公司已识别的一些衣壳在增加中枢神经系统转导的同时有DRG脱靶现象 [85] 问题9: 公司从AAV9开始，加入AAV5的主要原因是否是其在预存中和抗体方面的优势，通过TRACER平台识别的衣壳变体的预存中和抗体水平是否一致？ - 加入AAV5是因为其预存抗体患者较少，可治疗患者数量大幅增加；公司可测试新型衣壳的免疫原性，预计对AAV9和AAV5衣壳的修改不会改变其在人群中的中和活性，TRACER平台有望识别出预存中和活性更低的衣壳 [88][89][90] 问题10: 在优化衣壳时，能否控制载体DNA的定位，以及如何平衡载体DNA定位和蛋白质表达以管理毒性？ - 公司的衣壳有助于将DNA递送至不同细胞，选择衣壳时会考虑DNA、mRNA和蛋白质，结合启动子选择可精细调节表达水平；TRACER平台通过mRNA表达水平评估衣壳，可通过增加目标组织的效力和降低剂量来减少脱靶组织的递送 [96][98][99] 问题11: 所识别的新型细胞表面受体用于衣壳结合是否有已知的缺点，如何管理？ - 目前不知道该受体有需要管理的问题 [106] 问题12: 辉瑞项目和诺华选择的项目获得概念验证数据的进展如何，这些候选药物进入临床的时间？ - 公司无法提供合作伙伴项目的具体时间，合作伙伴会在合适的时候公布进展 [109] 问题13: 阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白开发对公司的tau抗体项目有何影响？ - 认为阿尔茨海默病治疗迎来新曙光，公司会从该领域的过往研究中学习，并将相关数据纳入项目 [110][111]