财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司报告的现金、现金等价物和可销售证券为1.481亿美元，基于当前运营计划，预计现有资金足以支付到2024年的计划运营费用和资本支出 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 GBA1基因替代治疗帕金森病项目 - 帕金森病是美国约100万人受影响的第二大常见神经退行性疾病，高达10%的患者有GBA1突变，该基因编码的溶酶体酶GCase功能丧失会导致底物积累和神经元毒性 [29] - 临床前研究显示，静脉注射基因替代疗法可增加啮齿动物大脑中GCase蛋白和酶活性，降低底物水平 [34] - 公司预计年底前选择用于该项目的静脉注射衣壳，2023年上半年确定开发候选药物，下半年在非人灵长类动物中启动剂量范围研究，2024年启动GLP毒理学研究，目标是2025年提交IND申请 [35][36] SOD1基因沉默治疗SOD1介导的ALS项目 - 肌萎缩侧索硬化症是快速进展的神经退行性疾病，患者确诊后约三年死亡，现有治疗效果不佳，SOD1突变会导致运动神经元退化 [37] - 临床前数据表明，静脉注射siRNA基因疗法可在G93A SOD小鼠模型中有效降低SOD1表达，改善运动性能、体重和存活率 [40] - 非人灵长类动物衣壳评估研究正在进行，预计年底选择最终候选药物，2023年获得剂量范围研究结果，2024年上半年启动GLP毒理学研究，若顺利，预计2024年下半年提交IND申请 [41] 抗tau被动免疫疗法治疗阿尔茨海默病项目 - 公司发现的新型抗tau抗体对病理性tau具有高亲和力，在动物模型中显示出强大疗效，与其他无效的抗tau抗体有明显区别 [42] - 公司计划先将抗tau抗体作为静脉免疫疗法，有望成为治疗阿尔茨海默病和其他tau病的高价值临床候选药物，也可能为抗体的基因疗法候选药物铺平道路 [43] - 小鼠抗体人源化正在进行，预计2023年上半年选择开发候选药物，随后启动GLP毒理学研究，若按时完成里程碑，目标是2024年提交IND申请 [53] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司使命是开创变革性AAV衣壳的发现，以推动开发改变生活的基因疗法，利用TRACER衣壳与合作伙伴推进中枢神经系统及其他器官的基因治疗领域发展 [6] - 公司与辉瑞和诺华的合作进展顺利，两个合作都有未来几个季度的期权行使里程碑，还与Neurocrine Biosciences有合作，并希望与其他制药公司建立更多TRACER衣壳合作 [7][55][56] - 公司确定了三个优先开发项目，选择标准包括疾病有高未满足医疗需求、靶点经过充分验证、能在早期临床试验中快速有效建立概念验证、有强大的临床前药理学证据以及有商业机会 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官认为基因疗法潜力巨大，但目前向中枢神经系统及其他器官系统安全有效递送疗法的挑战限制了其应用，公司的TRACER衣壳可解决部分限制，为推进差异化项目提供机会 [60] - 公司对现有合作进展感到乐观，辉瑞预计在2022年10月做出期权行使决定，诺华预计在2023年3月做出决定，也对未来其他潜在合作持乐观态度 [55][61] 其他重要信息 - 公司最近确定了一种最有前景的TRACER衣壳的受体，计划在即将召开的科学会议上提供更多细节，该发现可能为静脉注射血脑屏障穿透性衣壳的合理设计提供途径，相关实验正在探索该受体是否能实现其他治疗方式的中枢神经系统递送 [22][23][24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请介绍计划推进的三个资产的风险情况 - 公司认为这些项目是高风险高回报的，但可以通过选择能在早期临床开发中有效降低风险的项目来管理风险，如tau项目可通过成像评估是否能阻断tau传播，SOD1 ALS项目可测量CSF SOD1水平和血浆神经丝轻链评估疗效 [67][68] 问题2: SOD1 ALS项目中，Biogen资产的结果对公司项目的影响 - 公司基于公开信息，认为Biogen资产在一些重要临床结果指标上有疗效，有患者生存期延长的报道，公司期待看到更多数据，并将其纳入临床开发计划 [69][70] 问题3: 基于公司之前帕金森病临床数据，当前管线项目是否有重叠，以及衣壳在肝脏积累情况 - 公司之前终止的帕金森病项目与当前项目在衣壳、给药途径和有效载荷上都不同，当前项目是疾病修饰性方法 [74] - TRACER衣壳不仅能增加对目标器官如中枢神经系统的趋向性，还能减少对肝脏等可能产生毒性的器官的靶向性，且由于其强大的入脑能力，有望使用更低剂量，降低肝脏毒性 [77][78][79] 问题4: 技术平台的预期剂量水平和免疫原性情况 - 公司预计剂量可降低10倍或更多，有证据表明能实现这一目标，相关数据将在即将召开的会议上报告 [83] - 公司通过靶向特定环进行修饰，目前未发现免疫原性增加，预先存在的免疫性与亲本衣壳相似 [84] 问题5: 对用基因疗法治疗复杂神经退行性疾病的信心 - 公司选择了高度验证的靶点，如帕金森病先针对GBA携带者这一较大亚组患者，可通过测量脑脊液中酶的表达来降低风险 [86][87] - 阿尔茨海默病中，tau是经过充分验证的靶点，tau成像和测量脑脊液及血液中磷酸化tau或病理性tau的能力有助于降低项目风险，公司对此很乐观 [88]