财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度净亏损1500万美元，合每股0.41美元，而2018年第三季度净亏损2030万美元，合每股0.63美元 [24] - 2019年第三季度合作收入为2040万美元，而2018年第三季度为210万美元 [24] - 2019年第三季度研发费用为2980万美元，2018年第三季度为1660万美元 [26] - 2019年第三季度一般及行政费用为850万美元，2018年第三季度为660万美元 [27] - 截至2019年9月30日，公司拥有3.074亿美元现金、现金等价物和有价债务证券，而2018年12月31日为1.558亿美元 [28] - 预计运营费用为1.5亿 - 1.55亿美元，超过此前预测的1.4亿 - 1.5亿美元，预计年底现金、现金等价物和有价债务证券在2.8亿 - 2.9亿美元 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目 - 与Neurocrine的合作进展顺利，已就RESTORE - 1的统计分析计划达成一致，并在年底前征求FDA反馈，RESTORE - 1试验的入组工作稳步推进 [14] - 预计在2020年的科学会议上公布PD1101三个队列的36个月数据以及PD - 1102的两年数据 [16] - 完成PD - 1101和PD - 1102三年方案的患者正在参加长期扩展研究 [17] 亨廷顿病项目 - 与神经科医生和神经外科医生举行了咨询会议，获得了关于递送方法、临床试验设计和生物标志物评估的积极反馈 [17] - 预计在2020年上半年提交VY - HTT01的IND申请，计划提交临床前研究的最终一年数据而非之前计划的六个月中期数据 [21] - 预计在2020年对首例患者进行筛选和给药 [22] 其他项目 - 与Neurocrine合作的弗里德赖希共济失调项目和与AbbVie合作的两个载体抗体项目继续推进，正在进行支持弗里德赖希共济失调项目候选药物选择的研究 [22] - 已与Neurocrine商定了两个发现靶点，并正在针对新靶点开展自身的发现工作 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于基因治疗和神经科学的交叉领域，在AAV基因治疗神经系统疾病方面具有优势，持续招聘关键人才，将项目经验应用于其他项目推进 [8][9] - 继续严格应用自身和行业的经验来推进管线和平台，2020年预计公布帕金森病项目的最终三年数据，亨廷顿病项目预计提交IND申请并启动临床试验 [11] - 公司在帕金森病的VY - AADC项目上具有高度差异化，通过向大脑特定区域靶向递送小剂量基因疗法，形成可调节系统，能让患者控制多巴胺生成量，避免过多多巴胺的负面影响 [14][15] - 在选择载体方面，公司选择AAV2以限制载体分布到壳核，且在1b期项目中了解到载体浓度和壳核覆盖范围的重要性，使用术中MRI和造影剂确保载体正确放置和分布 [41][42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2019年第三季度取得了富有成效的进展，基于上半年的重要合作和重组，公司发展势头良好 [8] - 公司专注的AAV基因治疗神经系统疾病领域，随着管线推进，经验的积累带来了诸多优势，未来将继续推进管线和平台发展 [8][9] - 基于当前运营计划，预计现有资金足以满足到2022年年中的运营需求和资本支出要求 [28] 其他重要信息 - 公司首席财务官Allison Dorval因家人去世未能参加本次电话会议 [7] - Allen Nunnally被晋升为首席商务官 [12] 问答环节所有提问和回答 问题: 亨廷顿病项目为何需要一年数据提交IND，以及数据差异和对人体数据的影响 - 2017年与FDA的会议中，FDA要求毒理学评估时间点应与转基因表达动力学相匹配，目前26周的数据不能确定转基因表达和敲低效果是否达到稳定，所以决定继续研究至53周并提交完整数据集 [31][32] - 目前观察到敲低效果随时间增加，需要更多时间点数据来确认是否达到稳定，人体数据需进行人体研究后才能确定，但预计至少三个月才能看到转基因的最大表达 [33][34] 问题: 帕金森病RESTORE - 1项目的患者规模和时间安排 - 目前还未准备好提供确切的研究规模，预计在75 - 100名患者范围内，待与合作方和FDA达成一致后，将提供研究入组完成时间的更新信息 [38] 问题: 与其他AADC基因治疗项目相比的差异化 - 公司项目可通过外源性左旋多巴调节多巴胺生成量，与直接产生多巴胺的方法不同；将基因疗法递送至壳核，该结构在帕金森病中受影响较小，能形成稳定的酶储存库，且临床前经验显示酶表达持久 [39][40] - 选择AAV2载体以限制载体分布到壳核，在1b期项目中了解到载体浓度和壳核覆盖范围的重要性，使用术中MRI和造影剂确保载体正确放置和分布 [41][42] 问题: 亨廷顿病项目的患者选择 - 基因治疗对所有基因阳性患者都有潜在益处，早期临床开发不能选择完全无症状患者，要选择与最终受益人群匹配的患者群体 [43] - 根据与麻省总医院的MRI研究，疾病1期后某些结构会严重退化，因此将目标患者锁定在疾病早期阶段 [44] 问题: 亨廷顿病项目能否使用NfL作为生物标志物，以及帕金森病关键项目的入组更新和时间安排 - 计划在亨廷顿病项目中收集神经丝轻链作为生物标志物之一，还会收集其他生物标志物 [47] - 帕金森病项目需与合作方Neurocrine共同确定招募患者数量，待获得监管指导后，将与合作方共同提供入组目标和后续试验的更新信息 [48] 问题: 明年公司进入临床的项目 - 亨廷顿病项目计划在明年对首例患者进行筛选和给药，弗里德赖希共济失调项目与Neurocrine共同开发，后续还会推进早期项目，预计明年会提供新靶点的进展更新 [51][52] 问题: 帕金森病1101和1102项目患者的预期自然病史以及基因疗法的长期效果 - 以改良的hernia分期评估患者帕金森症状，数据显示治疗前处于3、4期的患者在治疗后分期有逆转，这与自然病史预期不同 [55][56] - 未来将继续关注患者报告结果和医生评估状态，还会关注患者使用其他多巴胺能药物的情况，随着数据时间点增加，与自然病史的对比将更显著 [57][58] 问题: 寻找外部AAV基因治疗机会的标准 - 公司主要依靠内部专业知识发现和推进项目，但也会积极扫描外部环境，寻找能加速管线的机会 [61] - 寻找的项目需有明确的基因或生物学靶点验证，能快速获得概念验证，且对患者有最大临床效用 [62] 问题: RESTORE - 1是否开始入组患者，SOD102项目IND准备情况及是否继续临床前研究 - RESTORE - 1项目已开始入组患者，进展顺利 [64] - SOD1项目正在完成已启动的工作，有意向进行合作，会继续推进该项目及更广泛的ALS领域的工作 [66] 问题: 帕金森病3期项目剂量选择的依据 - 进行了两项1b期研究，1101研究是载体的单次递增剂量，有助于了解药物对剂量增加的药理反应；PD - 1102研究是在1101的2、3队列剂量中选择一个剂量，采用不同注射轨迹 [68] - 选择的剂量能最佳结合壳核覆盖范围和载体基因组数量，在两项1b期研究中产生了最理想的反应 [69] 问题: 帕金森病项目潜在上市阶段的市场供应能力 - 公司早期投资了杆状病毒平台，帕金森病项目已从之前的三转染平台过渡，通过与FDA的IND修正案证明了材料的可比性，该工艺生产效率高，有无限供应能力，预计每年只需生产个位数批次，可通过现有合同制造商或未来内部生产 [71][72] - 交付方面，计划采用卓越中心模式，美国有数十个具备在MRI引导下进行立体定向手术能力的站点，可满足市场需求 [73] 问题: 从旧系统过渡到新系统后，产品成本的预期 - 两个主要项目是脑实质内递送小剂量基因疗法，单个生物反应器可生产数百剂，预计产品成本较低；选择杆状病毒系统用于未来全身递送项目，也有望保持较低的产品成本 [76] - 公司目前采用混合模式，内部掌握工艺开发专业知识，与选定的CDMO合作生产临床批次，未来根据需求考虑完全内部化生产 [77] 问题: 亨廷顿病即将开展的临床试验设计，是否随机、设安慰剂对照，对入组的影响以及患者CAG重复数要求 - 预计1期研究不设盲，初始阶段不设安慰剂组；会对患者CAG重复数进行分层，但目前未准备好披露患者选择细节，患者将处于疾病早期阶段 [79] 问题: 评估RNAi活性的相关指标，考虑脑脊液中亨廷顿蛋白减少与大脑深部结构不一致的情况 - 测量脑脊液中的microRNA和mRNA有难度，且难以推断药物的药代动力学，蛋白质可能是人类研究中最好的药效学测量指标；正在开发非人类灵长类动物组织和脑脊液中载体基因组、microRNA和mRNA的药代动力学模型，以理解人体研究中的药代动力学/药效学关系 [80]