战略合作与资金 - Voyager Therapeutics与Neurocrine的战略合作中，Voyager获得了1.65亿美元的预付款（1.15亿美元现金，5000万美元股权）以及高达17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款[16] - Voyager与AbbVie的战略合作获得6900万美元的预付款，潜在的总金额可达1.55亿美元[196] 临床试验与产品开发 - VY-AADC针对帕金森病的临床试验中，目标是实现≥30%的纹状体覆盖率[48] - VY-AADC的临床试验显示，AADC酶活性与运动功能的改善相关，且在12个月内评分持续改善[31] - VY-AADC的Phase 1b试验中，第一组低剂量（≤100µl）试验的纹状体覆盖率不足10%，而第二组（≤900µl）试验的平均覆盖率为34%[52] - Voyager的产品候选药物VY-SOD101针对单基因型ALS，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-HTT01针对亨廷顿病，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-FXN01针对弗里德里希共济失调，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-NAV01针对慢性疼痛，正在与Neurocrine合作开发[12] - Voyager的临床试验中，至今在CNS治疗中已治疗超过200名患者，未出现AAV相关的严重不良事件[7] 临床结果与患者数据 - VY-AADC治疗后，Cohort 2/3组合在1年内的“良好ON时间”改善为2.8小时[72] - 在1年内，Cohorts 2-3组合的OFF时间减少了46%[76] - Cohort 3在18个月时的左旋多巴等效剂量(LED)减少了43%[86] - Cohort 2在2年时的LED减少了21%[86] - Cohort 1在3年时的LED增加了15%，主要由于一名患者的影响[86] - VY-AADC治疗后，患者的UPDRS II和UPDRS III评分在多个评估中均有显著改善[93] - 所有15名患者的手术程序成功完成，且无与载体相关的严重不良事件[89] - 14名患者在手术后两天内出院[89] - VY-AADC治疗后，患者的日常LED平均为1467.5 mg至1635.5 mg[56] - 最高剂量组的PDQ-39评分改善约为9分[81] 疾病流行病学与治疗潜力 - 美国和欧洲亨廷顿病的患病率约为70,000人[109] - ALS的美国患病率约为20,000人，全球约为55,000人[127] - 美国和欧盟的Friedreich's Ataxia（FA）患者约为17,000人[172] - FA的典型发病年龄为10至12岁，预期寿命因神经和心脏并发症严重缩短至35至45岁[172] 新技术与研发进展 - 通过AAV基因疗法实现超过40%的HTT基因下调可显著改善功能[110] - 在YAC128小鼠模型中，55%的HTT下调可改善转杆测试缺陷[110] - 在成年非人灵长类动物中，HTT mRNA的下调分别为67%（壳核）、68%（尾状核）和32%（皮层神经元）[124] - VY-SOD101基因疗法可直接向中枢神经系统输送以降低SOD1 mRNA[127] - 在ALS小鼠模型中，IV AAV9-shSOD1治疗可延长生存期[128] - VY-SOD102在转基因小鼠中实现了显著的SOD1 mRNA减少[131] - 新型AAV载体在小鼠中实现了高达90倍的中枢神经系统基因传递效率[151] 安全性与副作用 - 在最高剂量4.9E13 vg/kg的AAV9.cFXN-HA中，3只动物的ALT和AST水平平均升高约7倍，且在第15天基本恢复正常[167] - 在11/13只NHPs的肝脏组织中未发现病理学异常[170] - 在12/15只NHPs的DRG中，3只动物在最高剂量下出现明显的单核细胞浸润和偶发的神经元坏死[170]