财务数据和关键指标变化 - 2023年第四季度和全年净亏损分别为1630万美元和5750万美元，较上年同期显著改善，主要因合作方带来大量收入 [45] - 2023年第四季度，与GSK合作确认收入1890万美元，与武田合作确认收入1010万美元，上年同期为120万美元 [45] - 2023年第四季度研发费用为3410万美元，高于上年同期的3110万美元，主要因DMD和AATD项目外部费用及薪酬成本增加，部分被C9项目支出减少抵消 [46] - 2023年第四季度G&A费用为1370万美元，与上年同期基本持平 [47] - 2023年第四季度末现金及现金等价物为2.004亿美元，年末后收到GSK 2000万美元里程碑付款和1400万美元融资净收益，预计现有资金可支持运营至2025年第四季度 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 AATD项目 - WVE - 006是首个临床RNA编辑候选药物，旨在纠正AATD致病Z突变，提高野生型AAT蛋白水平，减少肝脏中突变AAT蛋白聚集 [10] - 临床前研究显示，其能有效招募内源性ADAR酶，实现强效持久编辑，AAT蛋白水平达30微摩尔，超过MZ和健康人群阈值，还能减少小叶炎症和肝脏聚集，改善肝脏存活率 [12] - 健康志愿者剂量递增试验正在进行，安全性、耐受性和药代动力学符合预期，预计今年晚些时候从RestorAATion - 2试验中获得机制验证数据 [14] INHBE项目 - 已选定领先临床候选药物，采用下一代siRNA格式，通过RNA敲低沉默抑制基因，诱导减肥、保留肌肉并维持健康代谢状态 [19] - 临床前研究显示，在DIO小鼠模型中ED50小于1毫克/千克，单次低剂量给药后沉默持久，支持每六个月或每年皮下给药一次，能减少脂肪和内脏脂肪且不损失肌肉质量 [23] - 预计最早在2024年底提交CTA，2025年第一季度启动临床试验，单剂量有望实现临床概念验证 [26] DMD项目 - FORWARD - 53临床试验正在推进，目标是证明能提供内源性功能性或Becker样肌营养不良蛋白，为适合外显子53跳跃的患者提供临床益处 [27] - 临床数据显示，N531外显子跳跃率达53%，肌肉组织浓度为42000纳克/克，半衰期支持每月给药一次，是首个显示在成肌干细胞中摄取的药物 [28] - 预计今年第三季度提供24周肌营养不良蛋白表达数据，若数据积极，将支持在美国申请加速批准，并加速建立多外显子DMD特许经营权 [38] HD项目 - WVE - 003是首个等位基因选择性治疗药物，旨在减少突变亨廷顿蛋白，同时保留健康野生型亨廷顿蛋白 [29] - 单次给药后，已在人体中证实能减少突变亨廷顿蛋白并保留野生型蛋白，预计第二季度获得多剂量数据 [30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在多个领域处于领先地位，如肥胖治疗的INHBE项目、RNA编辑、DMD的新型化学疗法和HD的等位基因选择性沉默 [7][8] - 与GSK合作，推进RNA编辑和其他研究项目，有机会获得高达28亿美元的里程碑付款和净销售特许权使用费，GSK支付目标验证相关费用，合作还拓展了公司产品线 [16][17] - INHBE项目有望为肥胖治疗提供最佳疗法，克服GLP - 1疗法的局限性，可与GLP - 1类药物联合使用或帮助患者从GLP - 1疗法过渡以维持减肥效果 [22][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年是公司的重要突破年，有望在多个项目上取得有意义的催化剂，包括AATD的RNA编辑机制验证数据、INHBE项目推进至临床、DMD和HD项目的数据读出 [9][31] - 公司处于令人兴奋的转折点，有机会在临床中进一步验证一流平台，释放产品线的广泛潜力 [49] 其他重要信息 - 公司网站更新，方便各方获取信息 [62] - 选择饮食诱导肥胖小鼠模型来展示WAVE - 006相对于其他促胰岛素分泌素的差异化临床特征，该模型能区分脂肪减少和体重减轻，可测量瘦肌肉质量 [84][85] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AATD RNA编辑中目标的M - AAT水平是多少 - 公司并非提供外源性AAT替代疗法，而是通过RNA编辑恢复野生型健康M - AAT，证明M - AAT的功能性是关键 [53] - MZ患者的下限为11微摩尔，临床前数据已远超该水平，达到健康患者的阈值，应从编辑校正的角度重新思考蛋白质水平，而非外源性蛋白质替代的“越多越好”概念 [54][57] 问题2: AATD临床研究的剂量水平和患者筛选情况如何 - RestorAATion - 1和RestorAATion - 2研究相互关联，健康志愿者的剂量递增按预期进行，目标是以治疗相关水平启动RestorAATion - 2研究，预计今年从RestorAATion - 2获得机制验证数据 [58] - 剂量选择将基于建模，目前在健康志愿者中的建模情况良好 [59] 问题3: INHBE项目的初始临床试验设计规模、是否使用活性对照以及产品定位如何 - 公司将在2024年提供更多关于INHBE临床试验设计的更新 [63] - 考虑设计超重健康志愿者研究，利用生物标志物建立剂量和安全性，观察药效学效应，为后续临床研究奠定基础，该研究可作为干净的人群展示药物效果，后续再考虑与其他疗法的联合或序贯使用 [64][65] 问题4: INHBE突变在普通人群中对肥胖的保护作用的性质、外显率以及潜在遗传修饰因子是什么 - 具有保护作用的功能丧失突变在外显率可能低于0.1%，这种突变与减少腹部肥胖、改善胆固醇水平以及降低心血管疾病和2型糖尿病的风险相关 [69][70] - 临床前数据表明，诱导该功能丧失可导致脂肪减少而不损失肌肉质量，证明该表型是可诱导的 [71][72] 问题5: 如何衡量INHBE项目在临床中的整体益处 - 临床中会测量体重，同时可采用髋部与体重比等指标，这些指标与具有保护性功能丧失表型的人群特征相关 [75] - 还可通过成像技术专门观察腹部和内脏脂肪，这些可测量的生物标志物能区分该项目与其他肥胖产品 [76] 问题6: 选择INHBE领先临床候选药物的关键特征、提前选定的原因以及进入人体试验前还需完成的工作是什么 - 关键特征包括与其他肥胖产品类似的减肥效果，以及通过靶向脂肪减少而非牺牲肌肉来实现差异化，同时具备低剂量和高耐久性的特点，有望实现每年一次或最多两次给药 [78][79] - 提前选定得益于资源充足可并行开展实验，以及siRNA模板的快速转化和内部制造能力 [81][82] - 还需完成IND启用研究 [80] 问题7: 哪种动物模型最能展示WAVE - 006相对于其他促胰岛素分泌素的差异化临床特征 - 公司选择饮食诱导肥胖小鼠模型，该模型与人类情况高度相关，可用于衡量减肥效果和代谢益处，还能区分脂肪减少和体重减轻，测量瘦肌肉质量 [84][85] 问题8: 武田在HD项目中的选择权机制以及他们在第二季度需要看到什么才能行使该选择权 - 公司需提供多剂量数据，证明能实现突变蛋白的敲低并保留野生型蛋白，这是提交给武田的关键数据 [89][90] - 武田有评估期来决定是否行使选择权，行使后将支付一笔可观费用，项目将转为50 - 50的研发和利润分成，并在项目进展中还有额外里程碑付款 [91] 问题9: GLP - 1疗法的停药率数据来源以及对公司项目的影响 - 停药率数据基于对索赔数据库的分析 [93] - 该数据表明GLP - 1疗法存在局限性，公司的INHBE项目有机会为患者提供可持续的维持治疗，帮助患者从GLP - 1疗法过渡，减少并发症风险 [95][96] 问题10: 公司DMD项目与当前领域发展的差异化体现在哪些方面 - 核心是产生功能性肌营养不良蛋白，同时具备高肌肉浓度和高外显子跳跃率 [100][101] - 药物在心脏和横膈膜中的分布高于骨骼肌，有助于改善呼吸和心脏功能 [102] - 能够进入卫星细胞和干细胞，提高肌肉再生潜力 [103] - 预计为每月给药一次，相比当前每周静脉输注的产品更方便，且无共轭相关的低镁血症等问题 [103][104]