财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度公司录得净收入730万美元，而去年同期净亏损3900万美元，同比变化主要因与GSK和武田的合作收入增加 [35] - 2023年第三季度研发费用为3160万美元，去年同期为2760万美元，增长主要因三个临床项目的外部费用增加 [36] - 2023年第三季度SG&A费用为1310万美元，去年同期为1160万美元，主要因专业和咨询费用支出增加 [36] - 第三季度末公司现金及现金等价物为1.399亿美元，季度结束后收到700万美元里程碑款项，预计现金及现金等价物足以支持运营至2025年 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 WVE - 006项目 - 已获多个临床试验申请（CTA）批准，启动RestorAATion临床项目，包括针对健康志愿者的RestorAATion - 1和针对AATD患者的RestorAATion - 2 [8][24] - 预计本季度开始对健康志愿者给药，2024年交付AATD患者的机制验证数据 [9][25] WVE - N531项目 - 在概念验证研究的患者肌肉活检中，每两周给药三次WVE - N531，六周后平均外显子跳跃率达53% [26] - 正在推进FORWARD - 53试验，评估10mg/kg剂量的N531，每两周给药一次，预计2024年交付肌营养不良蛋白数据，支持在美国申请加速批准 [27][28] WVE - 003项目 - 第三季度该项目与武田的合作取得非临床研究里程碑，非人类灵长类动物研究显示003在大脑深部区域有显著组织暴露水平 [31] - 已完成30毫克多剂量Q8周队列的患者招募，预计2024年第二季度报告30毫克多剂量扩展随访数据及所有单剂量数据 [33] INHBE项目 - 研发日展示了支持该靶点临床前概念验证的首批体内数据，实现INHBE沉默率远超50%的治疗阈值，导致DIO小鼠体重显著降低和内脏脂肪大幅减少 [19] - 自研发日以来，已使用新化学格式确定了有效且高度特异性的先导化合物，目标是在2024年第四季度选择INHBE临床候选药物 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - AATD药物市场规模可观，仅增强疗法每年销售额就超10亿美元，但现有疗法大多局限于治疗肺部或未来可能的肝脏表现，未满足需求仍然很高 [12] - 美国和欧洲有超4700万人患有包括肥胖在内的代谢紊乱疾病，GLP - 1疗法虽成为减肥标准治疗方法，但存在诸多缺点，停药率高达70%，需要更多治疗选择 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司积极构建全资治疗候选药物管线，旨在纠正或上调mRNA，涵盖一系列高影响力靶点，有望为罕见和常见疾病适应症带来商业机会 [15] - 与GSK的战略合作持续推进，涉及多个靶点和多种模式，GSK承担合作项目靶点验证的全部费用，公司有资格获得高达28亿美元的里程碑付款（不包括006项目）和额外分层特许权使用费 [16] - 宣布首个从合作中诞生的全资项目，即针对INHBE的GalNAc共轭siRNA项目，用于治疗包括肥胖在内的代谢紊乱疾病 [17] - 公司认为RNA编辑疗法WVE - 006与现有疗法相比具有优势，如能精准纠正转录本上的PiZ突变，无旁观者编辑，可利用GalNAc避免脂质纳米颗粒的挑战和静脉给药需求 [10][11] - 在DMD领域，公司专注于通过WVE - N531为外显子53跳跃的患者提供治疗选择，目标是产生内源性功能性肌营养不良蛋白，实现临床获益，并计划拓展至多外显子DMD治疗 [21] - 在HD领域，公司认为WVE - 003是该领域最有前景的资产，能降低突变型亨廷顿蛋白，同时保留野生型亨廷顿蛋白 [22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年是公司的变革之年，将为三个临床项目和SELECT及INHBE临床候选药物提供关键数据集 [8] - 公司拥有行业内最通用的RNA药物平台、一流的化学技术和变革性药物管线，正迎来令人兴奋的转折点 [39] - 预计2024年交付WVE - 006的RNA编辑临床机制验证数据、FORWARD - 53试验的肌营养不良蛋白数据、SELECT - HD多剂量队列扩展随访数据及所有单剂量数据，并在2024年第四季度选择INHBE临床候选药物，支持到2025年底选择五个新临床候选药物的目标 [39][40] 其他重要信息 - 会议讨论包含前瞻性陈述，实际结果可能与陈述有重大差异，相关风险因素在今日新闻稿和SEC文件中讨论，公司无义务更新或修改前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：531项目卫星细胞组织学相关问题 - 公司认为卫星细胞数据有助于推动整个肌肉的肌营养不良蛋白产生，后续研究中会考虑检测卫星细胞中的肌营养不良蛋白，但最重要的有意义生物标志物是蛋白质印迹法检测的肌营养不良蛋白，可与同行进行定量评估 [43][44] - 随着新生儿筛查在美国和欧洲的增加，早期治疗并使患者接触体内再生细胞是治疗范式的关键部分，卫星细胞数据显示N531和PN化学物质在肌肉中广泛分布的潜力 [44][45] 问题2：α - 1抗胰蛋白酶项目相关问题 - 公司认为RNA编辑在治疗AATD时应考虑整体治疗，既要保护肺部，又要改善肝脏功能，野生型蛋白可使Z蛋白从肝脏排出，改善肝脏功能 [49] - 重复给药的RNA编辑可使细胞恢复健康，随着时间推移增加蛋白质产生和改善功能，美国和欧洲有10万AATD患者，一种能同时治疗肺部和肝脏的疗法对患者来说是令人兴奋的前景 [50] 问题3：DMD领域整体看法相关问题 - 患者需要新的治疗方法，公司专注于产生尽可能多的功能性肌营养不良蛋白，并将其转化为患者的功能益处，不仅关注美国患者，还希望为全球患者提供治疗 [54][55] - 公司对FORWARD - 53试验交付蛋白质数据并为DMD患者提供大量治疗机会感到兴奋 [57] 问题4：公司是否计划分析Cas12a或Cas9的引导分子及INHBE项目采用反义寡核苷酸是否能进展更快的问题 - 公司有能力在相关领域开展工作，但目前不会专注于为CRISPR开发RNA控制的引导链，公司的化学修饰和制造专业知识可应用于多种寡核苷酸形式 [65][66] - 公司认为在INHBE项目中采用siRNA没有速度劣势，目前在siRNA领域具有竞争力，GalNAc在肝细胞沉默方面的效力和持久性使其成为治疗该疾病的最佳模式和格式 [63][64] 问题5：单剂量数据原计划本季度公布，现与多剂量数据一起在2024年第二季度公布的原因 - 单剂量数据对下一步决策无信息价值，将单剂量数据纳入多剂量队列并完成多剂量队列招募后，一起公布这些数据对项目决策至关重要 [69][70] 问题6：NSAA作为功能评估的价值、其他更有信息价值的终点、FORWARD - 53研究关注的功能评估及成功标准的问题 - 公司认为关键是产生更好的蛋白质，即功能性肌营养不良蛋白，而不是改进评估终点，将关注北极星和其他数字终点等多种功能终点，目标是产生功能性蛋白并观察其向功能的转化 [74][75] 问题7：肌肉组织活检分析中，卫星细胞活性增加是否会在肌肉细胞结构上显示出差异化特征的问题 - FORWARD - 53试验的随访时间更长，有机会观察卫星细胞和肌营养不良蛋白位置的演变，最重要的是定量功能性蛋白和功能终点，但卫星细胞相关研究也为理解肌营养不良蛋白生物学和功能转化提供了可能性 [76][77] 问题8：产生的肌营养不良蛋白接近全长时，测量蛋白水平是否假设其全部具有功能的问题 - 当肌营养不良蛋白翻译到细胞外时，即为功能性蛋白，后续研究将关注其分布情况，关键指标是定量蛋白水平，这也是申请加速批准的长期计划指标 [80][82] - 从逻辑上讲，长度接近天然肌营养不良蛋白的蛋白质最有可能具有功能，EMBARK数据对微肌营养不良蛋白的功能益处提出了重大疑问 [83] 问题9：为实现商业差异化，DMD项目需要达到的肌营养不良蛋白水平的问题 - 在Exon 53商业领域，公司将研究设定为显示能产生超过5%的肌营养不良蛋白，基于转录水平和治疗时间，有望达到该水平 [84] - 公司药物在给药频率、安全性、稳定性、卫星细胞作用、心脏和膈肌蛋白表达等方面具有优势，整体特征与现有标准治疗方法不同 [85][87] 问题10：2024年交付AATD RNA机制验证数据时，数据的患者数量和类型的问题 - 机制验证是指在血清中检测到附加蛋白，这将是ADAR编辑在人体中转化的首个证据，研究中会在低、中、高剂量队列中多次评估M - AAT，可能在试验完成前甚至第一个队列完成前实现机制验证 [90] 问题11：A1AT项目多个CTA获批的地理区域、健康志愿者研究的临床信息及对患者治疗的指导作用的问题 - 首批临床试验地点在澳大利亚和英国，更多地点将陆续确定 [94] - 健康志愿者研究旨在快速确定能使患者产生靶点参与的剂量，提高效率和速度，同时提供安全性和耐受性信息，为患者研究提供参考 [94][95] 问题12：GSK对A1AT项目里程碑付款节奏的问题 - 项目有执行里程碑和数据拐点里程碑，预计2023年、2024年及以后会有里程碑付款，但无法提供具体细分信息 [97]