财务数据和关键指标变化 - 公司第二季度末现金及现金等价物为1 438亿美元 包括与武田合作获得的3亿美元研发资金 [62] - 第二季度总运营费用为4 26亿美元 研发费用为3 16亿美元 与去年同期基本持平 [63] - 管理费用为1 1亿美元 较去年同期的1 02亿美元有所增加 [64] - 现有资金预计可支持运营至2023年第二季度 不包括潜在里程碑付款 [65] 各条业务线数据和关键指标变化 - WVE-004在ALS和FTD的FOCUS-C9临床试验已开始给药 这是公司首个采用新一代PN化学修饰的寡核苷酸药物 [8] - WVE-003(HD)和WVE-N531(DMD)临床试验即将启动 采用创新适应性设计可快速确定剂量和频率 [9] - 在DMD双敲除小鼠模型中 PN修饰的外显子跳跃寡核苷酸显示出显著治疗效果 所有治疗小鼠均存活 [44] - WVE-N531在体外实验中可使肌营养不良蛋白恢复至正常水平的71% [46] 各个市场数据和关键指标变化 - C9orf72基因突变是ALS和FTD最常见遗传病因 公司采用"篮子试验"同时针对两种疾病表型 [25] - 亨廷顿病项目中 SNP3靶向策略可选择性沉默突变型亨廷顿蛋白 同时保留野生型蛋白功能 [34] - α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)在美国和欧洲约有20万纯合子患者 公司ADAR编辑技术可恢复功能性AAT蛋白 [52] 公司战略和发展方向和行业竞争 - PRISM平台和PN化学修饰技术是公司核心竞争力 已证明可增强效力分布和持久性 [14][15] - RNA编辑是新兴治疗方式 公司处于ADAR编辑领域领先地位 计划9月28日举办研究日展示最新进展 [20] - 与武田合作开发多个神经系统疾病项目 其中WVE-005在非人灵长类动物中显示广泛CNS分布 [41] - 公司强调差异化治疗策略 如选择性靶向突变蛋白保留正常蛋白功能 避免潜在副作用 [36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 未来18个月临床数据将验证PN化学修饰的临床效果 为注册路径提供依据 [10][67] - 三项关键临床试验成功将降低CNS管线风险 包括与武田合作项目 [68] - ADAR编辑技术已实现40%体内编辑率 达到治疗相关阈值 正在优化以提高效力和持久性 [54][56] - 公司处于转型数据生成期 2022年将获得多项临床数据支持决策 [70] 其他重要信息 - 建立了专有转基因小鼠模型 含人源化SERPINA1和ADAR基因 可评估人类序列的PK/PD [53] - ADAR编辑恢复的野生型AAT蛋白经质谱确认 未观察到脱靶编辑 [57] - 所有临床项目均包含生物标志物评估 如poly-GP(ALS)和神经丝轻链(神经保护指标) [28][29] - 公司GMP设施可规模化生产三种临床试验用药及多个临床前项目 [16] 问答环节所有的提问和回答 问题: FOCUS-C9研究中治疗效率的考量 - 公司策略是减少毒性变异体同时保留正常C9orf72蛋白功能 避免单倍剂量不足 [75] - WVE-004是变异体选择性而非等位基因特异性 靶向含扩增的转录本 [76] 问题: ADAR编辑技术的差异化优势 - 公司利用专有化学修饰增强ADAR酶效力 细胞可及性和持久性 避免使用AAV或LNP [80][82] - 重点优化编辑效率和给药频率 已实现治疗相关功能蛋白恢复 [81] 问题: C9orf72临床试验数据披露计划 - 采用适应性设计 数据将持续生成 重大研究设计变更或疗效证据将触发披露 [87][88] - 不预设固定时间点 由安全委员会评估目标参与度决定是否进入下一阶段 [91][92] 问题: poly-GP与疾病严重程度关联性 - poly-GP水平与症状严重程度无直接关联 但仍是关键生物标志物 [99] - 目标是最大限度降低poly-GP 作为多种毒性蛋白的替代指标 [101] 问题: AATD项目IND申报路径 - 临床前优化重点提高编辑效率和持久性 已完成概念验证 [104] - 安全性研究将遵循标准寡核苷酸药物开发路径 区别于基因疗法 [104] 问题: SOD1-ALS数据的潜在影响 - 阳性结果将验证IT给药途径 但对公司C9项目差异化策略保持信心 [113] - 强调PN化学修饰在分布和持久性方面的潜在优势 [112] 问题: AATD治疗目标阈值 - 11μM是初步基准 正在优化以达到更高水平 关键在恢复功能性蛋白 [109] - 弹性蛋白酶抑制实验证实编辑后蛋白功能正常 [60]