财务数据和关键指标变化 - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为9.309亿美元，而2022年12月31日为7.208亿美元 [25] - 公司通过近期融资延长了现金储备使用时间至2027年，以支持XEN1101的3期癫痫研究和重度抑郁症（MDD）后期临床开发 [25] 各条业务线数据和关键指标变化 癫痫业务线 - XEN1101的3期癫痫项目包括针对局灶性发作癫痫（FOS）患者的X - TOLE2和X - TOLE3临床试验，以及针对原发性全面强直 - 阵挛发作癫痫（PGTCS）患者的X - ACKT临床试验 [14] - 公司将X - TOLE2患者入组完成时间的指引更新为2024年末或2025年初 [14] 抑郁症业务线 - X - NOVA研究中，XEN1101在抑郁症和快感缺失方面表现出临床意义上的剂量依赖性活性，虽主要终点蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）未达统计学显著性，但20毫克剂量与安慰剂有超3分的临床意义分离，多个重要次要终点达统计学显著性 [15] - 公司计划开展三项3期MDD临床试验，均为单活性药物组（20毫克 vs 安慰剂），以降低安慰剂反应，主要终点采用汉密尔顿抑郁量表（HAM - D17），并提高入组基线HAM - D17阈值，评估XEN1101在改善快感缺失方面的疗效 [17] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司对150名美国高处方量医生、精神科医生和关键意见领袖进行调查，结果显示医生对XEN1101的药物特性感兴趣，如每日一次给药、无需滴定，对具有新作用机制、无常见药物副作用（如性功能障碍和显著体重增加）、能快速缓解症状、可解决快感缺失的药物有强烈兴趣 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略聚焦于继续推进XEN1101的3期癫痫项目，重点是X - TOLE2；扩展XEN1101在癫痫之外的应用，开展MDD的3期项目；推动发现管线成熟，使多个分子在未来几年进入人体临床试验 [10] - 公司在Kv7领域有近二十年离子通道药物发现经验和钾通道研究经验，计划继续探索XEN1101和早期药物候选物的管线和作用机制潜力，2023年Kv7临床前项目取得进展，预计今年有多个候选物进入研究性新药申请（IND）启用研究，若成功明年可进入人体首次研究 [8] - 公司还在推进针对钠通道（Nav1.1和Nav1.7）的开发候选物，分别用于治疗癫痫和疼痛，在开发针对Nav1.7的分子方面具有独特优势，2023年该项目取得进展，预计未来几年多个Nav1.7候选物进入IND启用研究 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对XEN1101在癫痫和抑郁症领域的潜力感到兴奋，认为其独特作用机制和有吸引力的产品特性使其在多个适应症中有巨大机会，公司在离子通道药物发现和开发方面的经验将有助于推进和扩大产品管线 [27] - 2024年是公司临床执行的关键一年，预计在癫痫3期试验和抑郁症3期临床试验中取得进展 [19] 其他重要信息 - 公司新聘请Chad Fugere为投资者关系副总裁，他曾在Seagen担任投资者关系团队重要成员，此前在买卖双方担任近二十年医疗保健分析师 [24] - 公司计划在2024年4月参加与FDA的2期结束会议，以确定MDD的3期XEN1101临床试验设计和方案要素 [26] - 公司将在4月中旬的美国神经病学学会年会上进行两次报告，展示X - TOLE和X - TOLE开放标签扩展研究的XEN1101数据，还计划在今年晚些时候的相关精神科学术会议上展示X - NOVA结果 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: X - TOLE2入组情况及Nav1.7项目进展和候选物情况 - X - TOLE2入组时间更新是基于当前最佳信息和模型，入组有自然波动，无特殊情况；公司在Nav1.7项目工作多年，有先进候选物，预计未来几年多个候选物进入IND启用研究，疼痛研究可进行早期人体概念验证研究 [30] 问题2: MDD试验规划是否需依赖研究者发起的研究（IST）数据及参加FDA会议时是否能获取相关数据 - 公司主要依据X - NOVA研究进行决策，IST研究对参加FDA会议非必需，但IST研究中的功能性磁共振成像（fMRI）可提供药物抗抑郁机制的学术见解 [33][34] 问题3: MDD项目规划成功达到统计学显著性的关注点及20毫克与25毫克剂量选择的权衡 - 从2期到3期，减少活性剂量组数量和将主要终点从MADRS改为HAM - D17可增加成功机会；综合考虑癫痫项目数据、市场研究结果（安全性是患者用药的重要驱动因素），公司认为20毫克剂量的益处大于25毫克 [38][39] 问题4: X - TOLE2入组具体情况及能否在今年给出入组完成指引，以及Nav1.1和Nav1.7发现项目的后续更新情况 - 公司聚焦X - TOLE2，因其是提交新药申请（NDA）和XEN1101获批的关键路径，X - TOLE3和X - ACKT入组指引将在未来公布；公司在Kv7领域有机会分享更多分子信息，Nav1.1曾在癫痫会议上分享过临床前和动物数据，Nav1.7未公开数据，未来会在合适会议分享临床前数据及IND启用研究进展 [43][44] 问题5: 4月FDA会议的乐观情景及Nav1.7与Nav1.8靶点的比较和克服Nav1.7开发挑战的情况 - Nav1.7和Nav1.8都是经过验证的靶点，Nav1.7基因验证更强，公司可利用过往经验调整当前化学物质和分子；FDA会议上，公司希望探讨如何设置统计层次以将早期疗效信号和快感缺失改善纳入标签 [47][49] 问题6: 维持或加速X - TOLE2入组的措施及Nav1.7下一代分子的开发策略和合作计划 - X - TOLE2入组有自然波动，无需特殊调整；公司在Nav1.7项目有独特优势，近期无合作计划，将自行完成IND启用研究和早期开发 [52][53] 问题7: XEN1101儿科制剂的更新情况及美国以外市场的战略 - 公司与监管机构讨论过儿科计划，成人剂型可用于青少年和儿童，但更小儿童需不同儿科制剂，相关工作正在进行；公司目前在美国自行开展XEN1101开发和商业基础设施建设，未来会在合适时间与美国以外市场的合作伙伴合作 [56][58] 问题8: MDD的三项3期研究是重复试验还是会研究抗抑郁无反应人群，以及选择HAM - D17而非MADRS的原因 - 三项MDD 3期研究基本相同，均为单活性药物组与安慰剂对比，主要区别在于不同司法管辖区，目的是降低风险，目前不考虑研究抗抑郁无反应人群；选择HAM - D17是因其在研究中变异性较小 [61] 问题9: Nav1.7的表达情况及对临床开发路径的影响 - 表达和药物性质很重要，公司认为有合适化学物质可作用于Nav1.7表达部位，但目前确定最终治疗用途和开发计划还为时过早，公司专注于完成IND启用研究和早期人体概念验证工作 [66] 问题10: MDD人群中XEN1101安全性与癫痫人群不同的原因及2024年研发支出情况 - MDD人群耐受性更好可能是因为X - NOVA研究为单药治疗，而X - TOLE研究为辅助其他抗癫痫药物治疗，且有非临床实验证据表明抑郁症模型中Kv7下调；2024年癫痫项目成本将增加，MDD临床开发成本在2024年不会显著增加，2025年将上升，临床前项目成本也将增加 [70][71] 问题11: MDD开发与癫痫开发在试验要求和成本上的比较，以及癫痫项目数据可用于MDD的情况 - 公司将与FDA讨论癫痫安全数据库可用于MDD申请的程度；MDD开发总体上比癫痫开发更快、更便宜，因为可利用癫痫开发的很多工作，且癫痫项目的长期开放标签工作成本较高 [74][76] 问题12: 是否有只进行两项抑郁症研究的情景及该情景是否会在2期结束会议讨论，以及Mount Sinai抑郁症研究的相关性和数据读出假设 - 是否进行两项或三项抑郁症研究主要是风险缓解考虑，而非监管要求；Mount Sinai研究由学术机构运行，公司无入组控制权，该研究不影响公司计划，公司将在获得数据读出时间后分享信息 [79]