财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为6.391亿美元，而2022年12月31日为7.208亿美元 [12] - 基于当前运营计划，包括完成XEN1101癫痫3期研究，公司预计有足够现金支持运营至2026年 [12] 各条业务线数据和关键指标变化 癫痫业务线 - XEN1101的3期癫痫项目包括针对局灶性发作癫痫（FOS）患者的X - TOLE2和X - TOLE3临床试验，以及针对原发性全身性强直 - 阵挛性发作（PGTCS）患者的X - ACKT临床试验 [4] - X - TOLE2于去年底启动首个临床站点，今年第一季度首位患者入组，预计2024年下半年完成患者招募，招募患者数量将多于X - TOLE [4] - 公司在9月的第35届国际癫痫大会（IEC）上展示了XEN1101的长期疗效数据，患者在开放标签扩展（OLE）研究中持续减少癫痫发作并实现长时间无发作，生活质量得到改善 [5] - 公司XEN1101在成人局灶性癫痫的2b期X - TOLE研究的同行评审结果近期发表在《JAMA神经病学杂志》上 [5] 重度抑郁症业务线 - XEN1101的2期X - NOVA研究预计在11月下旬至12月中旬公布顶线结果，原试验设计计划招募150名受试者，实际将包含超过160名患者的数据 [5][7] - 研究将报告主要终点（评估10毫克和20毫克XEN1101与安慰剂相比对抑郁症状改善的疗效，使用MADRS评分从基线到第6周的变化）、次要目标（评估10毫克和20毫克XEN1101与安慰剂相比对快感缺失症状改善的疗效，使用SHAPS评分从基线到第6周的变化）以及XEN1101在重度抑郁症患者中的总体安全性和耐受性 [7][8] 合作项目业务线 - 公司与Neurocrine的合作项目中，Neurocrine正在进行两项评估NBI - 921352的2期临床试验，一项针对成人局灶性发作癫痫患者，另一项针对SCN8A相关癫痫患者，成人局灶性研究的数据预计本月晚些时候公布 [11] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司针对美国关键意见领袖和高处方量精神科医生进行市场研究，了解XEN1101在重度抑郁症治疗领域的潜在定位 [9] - 研究发现，医生对具有新作用机制的药物感兴趣，当前抗抑郁药物存在疗效无差异、安全性问题（如性功能障碍和显著体重增加）等未满足的需求 [9] - 医生认为XEN1101在X - TOLE中观察到的中枢神经系统不良反应（如头晕）在一定水平内是可以接受的，且对能更快缓解症状的药物有兴趣，XEN1101独特的Kv7作用机制可能是重要的差异化因素 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进XEN1101的3期癫痫项目，计划在X - TOLE2成功完成后提交新药申请（NDA），结合2b期X - TOLE临床试验的现有数据包和其他临床试验的额外安全数据以满足监管要求 [4] - 公司关注XEN1101在重度抑郁症领域的发展，若X - NOVA研究显示疗效，可能推进注册工作；若未显示疗效，将继续在癫痫领域差异化推广XEN1101 [20] - 公司在癫痫研究方面积累了丰富经验，与其他赞助商相比，在全球癫痫研究方面具有优势，X - TOLE2的招募速度和完成研究的能力表现出色 [38] - 公司认为在癫痫患者招募方面，目前未受到其他开发钾通道药物公司的明显竞争影响，已锁定大部分重点临床站点 [38][39] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司管理层对执行XEN1101的3期项目充满信心，认为2b期X - TOLE研究的经验为当前项目提供了坚实基础 [4] - 公司期待即将公布的X - NOVA研究顶线结果和Neurocrine成人局灶性研究的数据，以及在即将到来的美国癫痫协会会议（AES）上展示X - TOLE开放标签扩展研究的长期数据 [5][12] - 公司认为XEN1101若获批，在重度抑郁症治疗领域具有重要作用，其独特的作用机制、差异化的不良反应谱、易用性和潜在的治疗快感缺失的能力使其具有吸引力 [10] 其他重要信息 - 公司计划在明年12月的美国癫痫协会会议上展示X - TOLE开放标签扩展研究的长期数据，包括癫痫发作减少率和无发作率 [12] - 公司已与监管机构就XEN1101的儿科计划达成一致，将在青少年和儿童中开展开放标签工作，同时正在进行儿科制剂的内部研发 [49] - 公司有多个针对中枢神经系统钾通道的下一代Kv药物处于临床前开发阶段，预计未来一两年将有分子进入临床开发阶段，并在那时开始公开分享一些临床前数据 [49] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：X - TOLE2完成全部招募后，多久能出顶线数据？X - NOVA研究中，怎样的头晕率或因不良事件导致的停药率会使产品在商业上仍具竞争力，或变得更有问题？ - 回答：X - TOLE2预计2024年下半年完成患者招募，从最后一名患者入组到顶线数据大约需要6 - 8个月，具体取决于随访时间、数据库锁定和数据分析的时间 [15] - 公司向美国处方医生展示了与X - TOLE一致的不良事件（AE）概况，医生认为若产品获批，XEN1101的概况在重度抑郁症未来治疗模式中有一席之地，且缺乏选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5 - 羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）中令人担忧的AE（如性功能障碍）是产品使用的潜在驱动因素 [16] - 评估安全性需考虑药物的整体风险效益，若药物能产生显著疗效差异，可接受的不良事件水平会大幅提高 [17] 问题2：在重度抑郁症疗效方面，哪些MADRS和SHAPS结果场景会促使公司探索针对重度抑郁症的注册项目、更关注快感缺失或在癫痫适应症中强化情绪信号？X - TOLE3在时间线上落后X - TOLE2多少，该研究对未来申报的限制程度如何，其安全数据能否在审评期间作为安全更新提交？ - 回答：若X - NOVA研究未显示活性分离，公司将继续在癫痫领域差异化推广XEN1101；若显示活性且认为注册项目有风险，也可在癫痫领域强化情绪信号；若认为在抑郁症中的总体风险效益有吸引力，公司将推进重度抑郁症的注册工作 [20] - X - TOLE2是提交新药申请（NDA）的关键路径，X - TOLE3和X - ACKT不是关键路径，但这些研究的安全数据可作为整体安全数据库的一部分，目前暂未对X - TOLE3和X - ACKT给出具体指导 [21] 问题3：X - TOLE2预计2024年下半年完成招募，提前或推迟完成招募的关键因素是什么？X - TOLE2、X - TOLE3和X - ACKT的关键数据集发布节奏如何，应如何看待？ - 回答：目前没有特定因素能使患者招募在2024年下半年提前或推迟完成，公司按计划进行站点启动、患者筛查和随机化工作，随着时间临近可缩小时间误差范围 [23] - 目前难以确定X - TOLE3和X - ACKT哪个先出数据，公司将在有相关指导时再进行说明 [26] 问题4：已知XEN1101在重度抑郁症和癫痫中的AE概况可能不同，目前盲态下的AE和因AE导致的停药率与内部预期相比如何，重度抑郁症研究中的AE率是否低于癫痫研究？ - 回答：研究已完成，即将揭盲，公司不会对盲态数据发表具体评论，此前的安全审查委员会未要求对研究进行调整，期待近期分享完整数据集 [29] 问题5：若X - NOVA研究结果为阴性，是否会给XEN1101在癫痫患者中产生抗抑郁效果的额外数据带来风险或不确定性？在重度抑郁症市场研究中，除了缺乏SSRI和SNRI中严重的AE（如性功能障碍、体重增加）外，关键意见领袖（KOL）是否指出XEN1101的AE概况在重度抑郁症患者中有其他积极的差异化因素？ - 回答：若X - NOVA研究未显示活性分离，公司认为对癫痫项目没有影响，对癫痫研究的一致性、可重复性和产品概况有信心 [31] - 癫痫患者中合并抑郁症的潜在病理生理机制可能与单纯重度抑郁症患者不同，公司在3期癫痫研究中会关注患者的情绪变化，但未像X - NOVA研究那样特意富集抑郁症症状患者，将根据数据进行决策 [32] - X - TOLE研究中，10毫克剂量的AE概况与安慰剂高度可比甚至无差异，20毫克剂量与其他中枢神经系统活性抗癫痫药物高度一致，更清洁的AE概况在临床医生眼中可能是积极的差异化因素，头晕等轻度、潜在短暂的AE在整体风险效益概况中是可以接受的 [33][34] - 公司有大量XEN1101的数据，患者对药物的耐受性存在个体差异，可通过调整剂量解决耐受性问题 [35] 问题6：X - TOLE2的招募速度快于X - TOLE，是否在招募患者时遇到竞争，临床站点是否与其他开发钾通道药物治疗癫痫的公司重叠？若X - NOVA研究结果为阳性，近期FDA拒绝批准zuranolone对公司在重度抑郁症领域的未来开发有何影响？ - 回答：公司在全球癫痫研究方面经验丰富，招募速度和完成研究的能力优于其他公司，临床站点通常专注于一项研究，目前未受到其他开发钾通道药物公司的明显竞争影响，已锁定大部分重点临床站点 [38][39] - 公司尚未与精神科监管部门进行互动，若X - NOVA研究结果为阳性并进入后期临床开发，将进行2期结束会议，目前从zuranolone的批准总结和公开监管信息中未看到对XEN1101在重度抑郁症研究的影响，后续需进行详细监管互动 [40] 问题7：对于即将公布的Neurocrine数据，公司如何考虑共同资助选项，有哪些考虑因素，何时需要做出决定？XEN1101的NDA申报需要怎样的安全数据库，12周双盲期的患者数据是否足够，数据读出后是否需要额外时间才能开始申报？ - 回答：公司与Neurocrine的合作采用分层特许权使用费结构，共同资助选项允许公司支付3期开发成本的50%，以换取特许权使用费的增加 [44] - 公司将在有更多信息后做出决定，包括即将公布的2期研究数据、与FDA商定的3期开发协议和完整预算等，目前Neurocrine主导项目的后续开发，可能进行更大规模的2b期研究而非直接进入3期，预计至少12 - 18个月后才需做出决定 [44] - NDA申报需遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南，即300名受试者有6个月的暴露期和100名受试者有12个月的暴露期，公司有大量长期数据，长期安全性不会成为NDA申报的障碍 [45] 问题8：为何允许创伤后应激障碍（PTSD）患者参加X - NOVA研究，是否对招募进行分层，是否计划分别分析有或无PTSD或其他共病焦虑症患者的治疗反应率？ - 回答：X - NOVA研究的顶线分析将关注MADRS和SHAPS以及整体安全性等，PTSD分析不在顶线范围内，第二轮数据分析可考虑相关内容，但研究未对PTSD进行分层，且PTSD患者数量相对较少，分析可能实用性有限 [47] 问题9：XEN1101的儿科制剂和临床前开发的第二代分子进展如何，近期能否看到这些候选药物的数据？ - 回答：公司已与监管机构就XEN1101的儿科计划达成一致，在美国可利用药代动力学（PK）外推规则在青少年和儿童中开展开放标签工作，儿科制剂的研发正在内部进行 [49] - 公司有多个针对中枢神经系统钾通道的下一代Kv药物处于临床前开发阶段，预计未来一两年将有分子进入临床开发阶段，并在那时开始公开分享一些临床前数据 [49] 问题10：是否有将XEN1101与其他抗癫痫药物（ASM）共同制剂的计划，在局灶性癫痫领域是否值得探索，这种方法有哪些优势和挑战？ - 回答：从商业使用角度看，在局灶性发作癫痫市场，XEN1101很可能与其他常用抗癫痫药物联合使用，如左乙拉西坦、拉莫三嗪和拉科酰胺等是潜在的共同制剂候选药物 [52] - 共同制剂存在技术复杂性，需考虑药物的剂量范围和其他产品滴定至全效的要求，而XEN1101治疗局灶性发作癫痫无需滴定，初始剂量即可达到治疗剂量，该问题仍需进一步探索 [52] 问题11：若XEN1101在重度抑郁症的单药治疗研究不成功或成功，是否有可能进行辅助治疗研究以观察协同效应？为何目前没有专门批准用于治疗快感缺失的药物，尽管一些抗抑郁药在快感缺失评分上显示出益处？ - 回答：若X - NOVA研究未显示信号，公司不太可能单独进行辅助治疗研究；若研究结果为阳性并推进注册研究，公司会考虑单药治疗或辅助治疗研究，具体还需根据与监管机构的互动和不同司法管辖区的情况而定 [55][57] - 中度至重度抑郁症患者通常伴有快感缺失，这是诊断重度抑郁症的关键特征，过去人们对快感缺失的关注较少，现在越来越认识到其值得治疗 [58] - 市场研究显示，该领域主要疗效终点围绕MADRS具有一致性，可能是为了避免偏离监管机构对最终FDA批准的要求，但对快感缺失作为产品疗效特征的兴趣在增加 [59] 问题12：X - TOLE2和X - TOLE3的设计与X - TOLE相似，但X - TOLE患者此前失败的治疗方案较多，现在XEN1101已不再是未知资产，X - TOLE2和X - TOLE3的基线特征与X - TOLE相比如何，这可能如何影响研究结果？ - 回答：X - TOLE2和X - TOLE3的纳入和排除标准与X - TOLE相同，但X - TOLE进行时XEN1101是未知分子，且部分研究在疫情期间进行，患者病情较为严重 [62] - 有假设认为X - TOLE2和X - TOLE3可能招募到病情较轻的患者群体，公司正在密切关注这一情况，但目前无法评论，随着研究接近完成，相关信息将更具相关性 [62] - 公司强调关注研究基线特征的重要性，若患者病情较轻，根据X - TOLE的数据推测，这些患者可能反应更好，但需在3期研究中确认 [63]