财务数据和关键指标变化 - 2024年第三季度公司收入较上年同期下降，上年收入较高是因武田合作中的一次性事件，包括终止C9计划的递延收入确认以及HD计划的开发里程碑收入 [40] - 2024年第三季度研发费用为4120万美元，上年同期为3160万美元，增长主要因INHBE、AATD、HD和DMD计划的支出 [41] - 2024年第三季度G&A费用为1500万美元，上年同期为1310万美元，净亏损为6180万美元，上年同期为净收入730万美元 [42] - 第三季度末公司现金及现金等价物为3.109亿美元，其中包括9月大规模发行所得约1.875亿美元，10月1日超额配售选择权行使后又获得2820万美元，预计当前现金及现金等价物足以支持运营至2027年 [42][43] 各条业务线数据和关键指标变化 AATD业务 - 10月公司在AATD的RNA药物上取得突破，首次在人体临床证明使用GalNAc - AIMer WVE - 006进行RNA编辑，正在进行的RestorAATion - 2研究中，单剂量给药2周后观察到6.9微摩尔的M - AAT，效果持久，有望支持延长给药间隔 [9][10] - 首批两名达到第57天的患者中，第15天循环野生型M - AAT蛋白平均达到6.9微摩尔，占总AAT的60%以上，两周时总AAT增加到10.8微摩尔，达到AAT增强疗法的监管批准水平，从第3天到第57天观察到总AAT和M - AAT水平增加，显示出每月或更长给药间隔的潜力 [37][38][39] 肥胖业务 - 公司正在推进WVE - 007，这是一种GalNAc - siRNA靶向抑制物，是健康可持续减肥的全新方法，临床前数据显示其在三种治疗场景下有潜力满足未满足的需求 [15] - 作为单药治疗，单剂量给药体重减轻效果与司美格鲁肽相似，无肌肉质量损失，脂肪质量减少，不抑制食物摄入；作为GLP - 1s的附加治疗，与司美格鲁肽联合使用时，单剂量使体重减轻效果加倍；作为GLP - 1s停药后的维持治疗，可防止体重反弹 [16][17] DMD业务 - 第三季度FORWARD - 53试验的中期结果支持WVE - N531作为潜在的一流治疗方法，9月公布的24周肌营养不良蛋白数据显示，平均肌肉含量调整后的肌营养不良蛋白为9%，肌肉健康改善，肌肉浓度可支持每月给药间隔，安全性和耐受性良好 [18][19] HD业务 - 6月Select HD研究结果显示，WVE - 003可有效沉默近50%的突变亨廷顿蛋白，同时保留野生型HTT，首次在HD领域观察到突变亨廷顿蛋白减少与尾状核萎缩减缓之间的统计学显著相关性 [21][25] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司目标是在2025年延续强劲势头，实现四个临床项目的关键里程碑，推进WVE - N531和WVE - 003分别在DMD和HD上的潜在加速批准路径，推进WVE - 006在AATD上的多剂量RNA编辑数据，推进WVE - 007肥胖项目在下一临床季度开始给药 [7][8] - 公司RNA编辑方法与该领域其他方法不同，其化学结构专为RNA编辑aimers从头构建，新颖且一流，有广泛的知识产权支持，不需要IP管理的LMPs或复杂的递送载体，aimers与GalNAc兼容，可实现方便的皮下给药 [12] - 在HD领域，公司因临床结果出色，持续获得包括潜在战略合作伙伴在内的大量关注，在获得FDA的支持性初步反馈后，认为WVE - 003有潜在的加速批准路径，预计在2025年下半年提交IND申请 [21][22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 今年公司执行情况超计划，取得三个积极的临床数据集，获得FDA对HD的支持性初步反馈，肥胖项目快速推进至临床阶段，加强了资产负债表以支持不断成熟和增长的产品线，2025年有望成为另一个具有变革性的年份 [6] - 公司一流的RNA平台在临床中持续发挥作用，即将到来的里程碑有望在罕见病和常见疾病领域解锁高影响力和高价值的产品组合 [7][9] 其他重要信息 - 公司在最近的研究日公布了下一个GalNAc RNA编辑计划，旨在解决心脏代谢领域的重大未满足需求，包括PNPLA3、LDLR和APOB三个靶点，预计2025年为这三个项目选择候选药物 [13][14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AAT项目多剂量队列的关键疗效评估及是否计划评估感染等情况下蛋白质的循环水平 - 回复: 恢复2研究主要关注安全性、耐受性、药效学和药代动力学，而非肺或肝脏的疗效结果，这是GSK项目，他们有探索疗效的计划；没有计划作为正常研究的一部分来研究感染等情况下蛋白质的循环水平，但在较长时间内，如果患者出现相关事件，有机会将临床症状与循环水平进行关联 [47][48] 问题2: 亨廷顿病2、3期项目的预计总成本及合作结构 - 回复: 研究处于设计规划阶段，成本受最终患者数量等因素影响；拥有资产和明确的临床监管路径对达成合作交易很重要；与之前的合作框架不同，现在有更多合作机会，包括按地域合作和财务合作等，关键是推进项目 [52][53][54] 问题3: INHBE注册试验如何从标签角度与GLP - 1s区分，以及SURMOUNT - 1术后分析显示的体重减轻对日常生活活动的影响是否会引起FDA关注 - 回复: 公司抑制项目临床前数据显示体重减轻与GLP - 1s相似，主要是脂肪减少，能保留肌肉质量，甚至在研究中观察到肌肉质量增加约5%，临床标签构建将基于临床试验结果，该试验计划于明年第一季度开始 [57][58][59] 问题4: FDA支持的具体含义，是否要求额外数据、关注其他替代生物标志物，以及IND提交为何在2025年下半年 - 回复: FDA认可HD疾病的严重性，支持为HD开发加速批准途径，开放公司收集尾状核萎缩等生物标志物来评估HD进展并预测临床结果；IND提交时间较晚是因为需要进行规划，以及支持注册研究的CMC和制造工作；除尾状核外，还将继续探索突变蛋白减少和等位基因特异性等生物标志物 [63][66][68] 问题5: 其他DMD外显子候选药物的阶段及IND时间 - 回复: 公司有PN外显子跳跃剂已合成和测试，观察到的肌营养不良蛋白水平与或高于N531，将在获得N531的监管反馈和48周数据后提供更多指导 [70] 问题6: 设计亨廷顿病2、3期研究时，FDA是否会在设计前就尾状核萎缩作为终点达成完全一致，以及如何考虑无症状HD人群 - 回复: FDA对使用尾状核萎缩作为临床替代生物标志物持开放态度，公司需生成相关数据；计划在研究中探索疾病早期阶段的患者，因为新的分期系统显示早期尾状核就已发生变化，且公司的选择性方法有足够的获益 - 风险比来进行此类试验 [75][77][79] 问题7: 如果不能确定尾状核萎缩可用于加速批准，是否需要进行延长试验或有两个提交点 - 回复: FDA不会在没有实际数据的情况下给予完全同意，目前的反馈表明他们支持加速批准，鼓励收集尾状核萎缩作为生物标志物；拟议的研究完成后将作为加速批准的基础，之后需要进行确认性研究以支持转为完全批准 [82][83][84] 问题8: RNA编辑中，mRNA编辑效率是否低于蛋白水平，是否处于剂量曲线底部，以及未来可增加的剂量范围 - 回复: 在低剂量水平下已观察到循环中近60%的蛋白为M蛋白，随着重复给药，预计编辑效率会增加；公司在健康志愿者研究中的给药剂量已远超恢复2患者研究的剂量，有足够空间探索更高剂量，起始剂量低于inclisiran，有机会提高剂量并延长给药间隔 [87][88][89] 问题9: 是否能超过inclisiran的剂量 - 回复: 可以，起始剂量为200毫克，在健康志愿者研究中有足够的剂量提升空间 [92] 问题10: 亨廷顿病是否考虑独自开展关键试验，以及α - 1项目中静脉注射和皮下注射在编辑效率上的权衡 - 回复: 关于合作，公司会在优化项目和保障股东利益的前提下进行讨论，关键是要有明确的监管方向；在编辑效率方面，临床前模型中不同给药方式的编辑效率比较可能存在偏差，临床中评估编辑效率的最佳方式是观察M蛋白，皮下注射GalNAc已在临床前和临床中显示出高编辑效率 [95][98][99] 问题11: DMD项目加速批准途径的未知因素，以及如何看待48周功能结果的权重，FDA是否更关注临床结果 - 回复: DMD的监管批准基于肌营养不良蛋白这一临床替代生物标志物，近期同行公司项目终止是因安全问题而非肌营养不良蛋白相关的FCA互动；除平均肌营养不良蛋白水平外，一致的表达更为重要，一年的给药数据将有助于观察与肌营养不良蛋白相关的其他测量指标，但监管范式仍以肌营养不良蛋白为临床替代终点 [104][105][107] 问题12: HD合作中，未来合作伙伴是否希望参与监管讨论 - 回复: 试验过程中和研究结束后有很多监管互动机会，明确的试验设计很重要，目前的设计可进行小型聚焦研究，这对合作讨论有积极影响 [108][109][110] 问题13: GSK里程碑付款的时间表，以及是否影响2025年MAD数据的披露节奏，HD生物标志物数据是否来自当前Select患者的长期随访 - 回复: 不能披露GSK里程碑付款明细，2024年有里程碑，预计2025年及以后继续有；MAD数据通常会以全面的数据集形式公布；HD生物标志物数据收集基于潜在注册研究，而非Select HD研究，计划的研究将以尾状核萎缩和其他生物标志物为重点，以实现加速批准 [115][116][117] 问题14: 监管明确对齐后下一个关注的话题，以及引入战略合作伙伴是否是下半年开始给药的必要条件 - 回复: 目前计划专注于研究设计，在此之前有INHBE进入临床、AAT多剂量数据和DMD 48周数据等重要节点；有足够时间与战略合作伙伴进行讨论，第一步是完成监管提交 [120][121]