财务数据和关键指标变化 - 2024财年净亏损5.995亿美元，合每股亏损5美元，基于1.198亿份完全稀释加权平均流通股；2023年净亏损2.053亿美元，合每股亏损1.92美元，基于1.068亿份完全稀释加权平均流通股 [71] - 2024年营收360万美元，因该年未签订新的合作或许可协议，且之前许可协议的重大里程碑未触发；2023年营收2.407亿美元，主要来自与武田、GSK和安进的合作协议 [72] - 2024财年总运营费用6.046亿美元，2023年为4.457亿美元，增加1.589亿美元；2024年剔除非现金股票薪酬费用、折旧和摊销后的运营费用为5.121亿美元，2023年为3.551亿美元，增加1.57亿美元 [73] - 2024财年经营活动净现金使用量为4.629亿美元，2023年为1.539亿美元，增加主要因研发费用增加和营收降低 [75] - 2024年9月30日现金和投资总额6.81亿美元，2023年9月30日为4.036亿美元，增加主要与4.5亿美元股权发行和4亿美元债务融资有关，部分被持续现金消耗抵消 [76] - 预计2025财年总现金消耗在5亿 - 5.5亿美元，其中约6200 - 6500万美元与一般及行政费用有关；预计2026年现金消耗情况类似，一般及行政费用约6500万美元；预计2025年底现金余额约10亿美元，2026年底现金余额在6亿 - 6.5亿美元 [79] 各条业务线数据和关键指标变化 心血管代谢业务线 - 普洛扎西兰（Plozasiran）：在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的PALISADE 3期研究中，25毫克剂量在第10个月时使中位甘油三酯较基线降低80%，安慰剂组降低17%，p值小于0.0001；使急性胰腺炎发病率降低83%，p值为0.029；75%的患者甘油三酯水平降至880毫克/分升以下，50%降至500毫克/分升以下 [44][47] - 佐达西兰（zodasiran）：处于3期研究准备阶段，公司正在制定其策略，至少在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）方面有机会，有一个支持HoFH的3期研究方案待启动 [89] - APOC3、PCSK9二聚体项目：预计2025年提交临床试验申请（CTA） [22] - ARO - INHBE：预计未来几个月开始1/2期研究招募患者 [22] - ARO - ALK7：预计不久提交CTA，2025年年中开始招募患者 [22] 其他业务线 - ARO - DUX4：用于治疗面肩肱型肌营养不良症1型（FSHD1），正在进行1/2期临床试验 [11] - ARO - DM1：用于治疗1型强直性肌营养不良症（DM1），正在进行1/2期临床试验 [12] - ARO - MMP7：用于治疗特发性肺纤维化，已完成健康志愿者1/2期临床试验给药，正在对特发性肺纤维化患者给药以评估靶点结合情况 [12] - ARO - ATXN2：用于治疗脊髓小脑性共济失调2型（SCA2），1/2期研究正在招募患者 [12] - ARO - HTT：用于治疗亨廷顿病，处于临床前阶段 [13] - ARO - ATXN1和ARO - ATXN3：用于治疗脊髓小脑性共济失调，处于临床前阶段 [13] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 与Sarepta达成许可和合作协议，将部分项目授权给Sarepta，包括4个临床候选项目、3个临床前项目和最多6个联合发现项目，公司获得资金并专注于心血管代谢领域 [10][11][13][14] - 心血管代谢领域聚焦普洛扎西兰、佐达西兰等项目，构建近、中、长期价值增长体系，管理研发费用 [22][23] - 评估其他有潜力项目的合作机会，如ARO - RAGE、ARO - PNPLA3等，同时决定不再推进ARO - MUC5AC的进一步开发 [26][28] 行业竞争 - 礼来停止其APOC3的siRNA项目，公司认为普洛扎西兰可能设定了较高标准，但不确定礼来决策原因 [94] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司目前处于历史上最强的地位，拥有大量即时资本、未来有望获得大量非稀释性资本、领先项目即将商业化、有明确的管线规划、发现引擎强大、有优质合作伙伴和先进制造设施 [34] - 预计资金可支持到2028年，普洛扎西兰有望获批用于严重高甘油三酯血症（SHTG）的额外适应症，为公司带来潜在收入 [78] 其他重要信息 - 公司与Sarepta的合作协议总潜在价值超过110亿美元加特许权使用费，公司可获得开发里程碑付款、销售里程碑付款和商业销售特许权使用费 [17] - 公司新的维罗纳制造工厂为Sarepta提供临床和商业材料，可利用过剩产能，降低运营成本 [25] 问答环节所有提问和回答 问题1: 与Sarepta的交易中涉及亨廷顿病的FCA项目及皮下给药，如何看待公司中枢神经系统（CNS）业务的未来，以及皮下给药的发展方向？对佐达西兰的未来计划有何看法？ - 公司对皮下CNS平台感到兴奋，HTT项目将交给Sarepta，MAPT和α - 突触核蛋白项目仍为公司自有，但非核心业务，未来可能寻求合作；预计会开发和保留一些与心血管代谢业务核心相关的CNS资产，2025年可能有相关更新 [87][88] - 公司正在制定佐达西兰的策略，至少在HoFH方面有机会，有一个支持HoFH的3期研究方案待启动，也在探索其他开发途径 [89][90] 问题2: 礼来停止其APOC3的siRNA项目，公司有何反应？与Sarepta的交易是否具有竞争性？在联邦贸易委员会（FTC）审查方面是否存在潜在风险？ - 公司无法确定礼来决策的原因，认为普洛扎西兰可能设定了较高标准 [94] - 与Sarepta的交易具有竞争性，公司曾与其他公司讨论大型战略交易，该交易对公司有意义，且公司还有未合作的非核心资产，有机会进行更多合作 [95][96] - 公司认为交易在FTC审查方面似乎没有重叠问题，但最终结果不确定，预计提交后30天获得裁决，可能在1月初通过哈特 - 斯科特 - 罗迪诺反垄断改进法案（HSR）审查 [97] 问题3: 在与Sarepta的交易和之前宣布的债务融资背景下，如何偿还债务？Sarepta交易中是否有特定金额用于偿还债务本金？能否量化预计实现的研发节省以及时间范围？ - 公司将通过Sarepta交易及其他交易的现金流入偿还债务，有相关计算公式 [100] - 研发费用主要与3期临床试验有关，预计未来两年保持稳定，2027年开始下降，具体取决于是否有新的大型试验 [100] 问题4: 肥胖项目ARO - INHBE和ARO - ALK7对公司的战略重要性如何？是否会进行安慰剂对照的1期试验？能否承诺明年获得这两个项目的数据？ - 这两个项目对公司具有战略重要性，靶点经过基因验证，公司认为将是首个将INHBE和ALK7推进临床试验的公司，看好项目定位、基因数据和动物实验数据，暂不考虑合作 [102] - 两个项目的1期试验均为安慰剂对照，主要目的是了解安全性、药代动力学和早期靶点结合生物标志物数据 [103] 问题5: Sarepta协议如何改变公司TRiM发现引擎按组织类型和目标临床前候选药物数量的优先级？是否计划分别推进内部项目和额外合作项目的临床前资产？在公司资金状况改善、普洛扎西兰研究成本在2026年降低后，是否会执行佐达西兰的心血管结局试验（CVOT）？ - 公司在发现方面有足够的带宽为Sarepta、自身和其他合作伙伴服务，每年可进行5 - 10个提名，在5年合作期内可能有大量提名 [109][110] - 公司需要在有更明确的资金可见性后才会启动CVOT，因为此类试验成本高且耗时 [107] 问题6: 与Sarepta的合作中，临床或临床前项目如何进行优先级排序？公司在该过程中有多少参与度？合作如何促进或加速实现2025年战略？ - 临床资产将交给Sarepta，公司会协助过渡；临床前资产公司将使其达到CTA准备状态，然后由Sarepta接管；发现项目公司负责提供CTA准备包，然后由Sarepta推进临床试验 [113][114] - 合作对2025年战略的影响不大，因为Sarepta可能无法在2025年快速确定目标并让公司提供进入临床试验的项目 [112] 问题7: 2500万美元在5年内支付的款项如何分类？如何确认收入？ - 公司需要评估该款项及整个交易的收入确认方式，包括前期付款和公司的履约义务，该款项将从交易完成一周年开始，每年支付500万美元 [117] 问题8: 普洛扎西兰新药申请（NDA）的重点是否是25毫克剂量水平？如何看待总患者暴露量以获得更广泛的标签，包括有和无FCS基因确认的患者？ - NDA申请仅针对25毫克剂量，因为该剂量表现至少与50毫克剂量相当，所有数据表明25毫克是合适剂量 [120] - 公司不清楚FDA对基因确诊和临床确诊FCS患者的看法，应FDA建议纳入了临床确诊FCS患者，但最终适应症讨论要到NDA后期进行 [120][121] 问题9: Sarepta在DM1和FSHD项目中看到了多少数据？主要是单次给药试验（SAT）数据还是也有多次给药数据？如何看待ARO - INHBE在肥胖领域相对于已上市和即将上市的肠促胰岛素类药物的定位？RNAi疗法在肥胖治疗中有何差异化？ - Sarepta目前仅看到非常有限的单次给药数据，尚未进入多次给药队列 [124] - 公司认为ARO - INHBE和ARO - ALK7的作用不是取代GLP - 1类药物，而是有机会与之合作，如在动物研究中与亚治疗剂量的替尔泊肽联合使用可实现良好的体重减轻，也可用于维持体重或作为单药治疗，具体效果有待人体试验验证 [125][126] 问题10: 鉴于与Sarepta的大型合作，未来是否打算进行更多合作？是暂停还是继续寻找合作机会？ - 公司处于两者之间，仍在寻找合作机会，但不再考虑之前讨论的大型战略合作，而是关注较小规模的合作和许可协议，公司有足够的发现能力和非核心资产进行更多合作 [128][129] 问题11: 关于肺部项目ARO - RAGE，计划在明年上半年推进到2期，是否会寻求合作？之后是否会追求其他肺部靶点？ - 公司认为ARO - RAGE最终应寻求合作，因为哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）研究规模大且复杂，公司重新聚焦心血管代谢领域，寻找合适合作伙伴有意义，但尚未决定是否先进行更多工作以增加合作价值 [132] - 公司看好肺部平台，希望继续开发，特别是深部肺部靶点，未来更多是为合作伙伴开发，也可能自行启动一些项目 [133] 问题12: 在肺部垂直领域，目前是否有合作意向或正在进行积极讨论？对于普洛扎西兰，重新聚焦心血管代谢领域是否意味着完全放弃商业化合作伙伴，认为可以自行在不同细分市场进行商业化，还是在SHTG数据公布后、CVOT结果公布前仍会考虑合作？ - 公司会考虑在美国以外寻找合作伙伴，在美国则计划围绕普洛扎西兰建立商业基础设施，并用于商业化其他心血管代谢资产 [136] - 公司曾与其他公司讨论过肺部合作，但不确定何时能达成协议，Sarepta交易让公司有更多时间，预计近期不会达成肺部合作 [137] 问题13: 通过业务发展（BD）现金流（包括Sarepta和其他协议）偿还债务，是计划用新现金支付债务利息还是积极偿还本金？偿还本金的程度和时间范围如何？关于DM1项目3亿美元近期里程碑付款，1亿美元和2亿美元的里程碑如何实现？ - 公司将随着Sarepta和其他合作的现金流入，同时偿还债务利息和本金 [140] - 3亿美元里程碑付款与DM1项目有关，取决于早期队列中一定数量患者的给药情况，公司希望在2025年前三个季度左右达到该里程碑，但可能会随研究进展而变化 [140] 问题14: 公司在准备发言中提到了心肌细胞靶点，感兴趣的适应症有哪些？是罕见病还是高患病率疾病？公司独立追求的心血管靶点与Sarepta参与的靶点之间是否有明确界限？ - 公司目前无法提供关于心肌细胞靶点的具体信息，相关研究仍处于早期阶段，非临床数据令人鼓舞，公司认为可将其作为一个平台考虑推进到临床试验 [143] - Sarepta有权指定心肌细胞、骨骼肌和CNS的靶点，但目前尚未提供心肌细胞靶点，公司有自己的靶点想法，预计2025年可能会有更多信息 [144] 问题15: 公司基于转铁蛋白受体（TFR）配体的靶向方法与其他主要穿梭方法有何不同？认为哪些属性使其能够最佳靶向MAPT，目前有几种方法正在研究该靶点？ - 公司未披露太多相关细节，建议参考10月的网络研讨会，该会议涵盖了CNS平台并讨论了该特定平台的差异化 [147][148]