财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月31日 公司现金、现金等价物和短期投资总计4.134亿美元 [37] - 2024年第四季度合作收入为5420万美元 2023年同期为1520万美元 全年合作收入为1.006亿美元 2023年为9710万美元 [37] - 2024年第四季度总研发费用为4650万美元 2023年同期为4770万美元 全年总研发费用为1.859亿美元 2023年为1.921亿美元 [37][38] - 2024年第四季度总一般及行政费用为1500万美元 2023年同期为1490万美元 全年总一般及行政费用为5960万美元 2023年为5670万美元 [38] - 2025年 公司估计合作收入在500万 - 1500万美元之间 预计总研发费用在1.75亿 - 1.85亿美元之间 总一般及行政费用在5500万 - 6500万美元之间 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 临床开发项目 - Latozinemab是与GSK合作开发的新型一流促粒蛋白升高候选药物 是治疗颗粒蛋白突变型额颞叶痴呆（FTD granulin）临床开发中最先进的治疗候选药物 已在1期和2期试验中进行评估 关键3期试验的顶线数据预计在第四季度公布 [12][14] - INFRONT - 2 2期开放标签研究评估了Latozinemab对12名有症状FTD granulin受试者的治疗效果 治疗12个月后 血浆和脑脊液中的促粒蛋白恢复到正常水平 增加了2 - 3倍 且在49周的治疗期间迅速且持续 [15] - 与GENFI2观察性研究中基线倾向匹配的参与者相比 INFRONT - 2中接受Latozinemab治疗的受试者临床疾病进展在一年内减缓了48% [17] - INFRONT - 3是一项关键的3期随机双盲安慰剂对照试验 治疗期为96周 试验招募了103名有症状和16名有风险的FTD granulin参与者 随机接受每四周静脉注射60毫克/千克的Latozinemab或安慰剂 [17] - AL101是与GSK合作开发的促粒蛋白产品组合中的第二个候选产品 1期健康志愿者研究表明其耐受性良好 并以剂量依赖的方式增加血浆和脑脊液中的促粒蛋白水平 正在进行的PROGRESS - AD 2期试验由合作伙伴GSK开展 预计到2025年年中完成约282名早期阿尔茨海默病患者的招募 [22][23] 临床前项目 - 公司正在推进Alector Brain Carrier（ABC）和临床前及研究管线 多个关键项目进展迅速 [27] - ABC平台用于多个临床前项目 包括替代GCase的候选药物以及针对淀粉样β和tau病理的候选药物 [30] - ADP037 - ABC是专有的抗淀粉样β抗体与ADC结合的药物 旨在有效清除淀粉样β 减少斑块积聚并减缓疾病进展 同时降低ARIA风险 [30] - ADP050 - ABC是针对携带GBA基因突变的帕金森病患者的GCase替代疗法 旨在防止导致神经退行性变的有毒脑鞘脂积聚 [31][32] - 公司目前正在为抗淀粉样β和GCase项目选择先导候选药物 并有望在今年推进它们进入IND启用研究 [33] - 公司还在开发两个针对tau的项目 分别采用抗tau抗体和抗tau siRNA的方法 此外还在推进一种Reelin调节剂 用于阻断tau病理并促进突触功能 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于发现和开发一流或同类最佳的神经退行性疾病修饰疗法 针对额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病等高未满足医疗需求的疾病 [7] - 公司继续构建一个综合的生物技术组织 结合遗传学、免疫学和神经科学的专业知识以及药物发现、蛋白质工程、制造、临床开发和监管能力 [7] - 公司的产品组合包括两个与GSK合作开发的一流后期临床项目以及五个涵盖抗体、酶和核酸的发现项目 以解决新的和更成熟的靶点 [9] - 公司的ABC平台是专有的多功能血脑屏障平台 旨在增强蛋白质和核酸治疗药物向大脑的递送 以提高疗效并在更低剂量和成本下提高安全性 [9] - 公司正在推进全资的基于ABC的项目 预计2026年进入临床 预计2025年实现公司的大部分潜力 计划在今年晚些时候公布颗粒蛋白基因突变型额颞叶痴呆关键3期试验的结果 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对Latozinemab的关键3期试验充满信心 认为包括主要临床终点和生物标志物在内的全部证据可以为其获得全面批准提供途径 [20] - 公司期待随着PROGRESS - AD试验的推进分享更多信息 并计划于4月5日在奥地利维也纳举行的AD/PD 2025国际阿尔茨海默病和帕金森病会议上口头报告INVOKE - 2 2期临床试验的结果 [25] - 公司将继续推进对阿尔茨海默病病理生理学的理解和有效治疗方法的开发 [26] 其他重要信息 - 公司与卢森堡大学合作 获得迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会170万美元的赠款 用于支持对帕金森病有前景靶点GPNMB的研究 [34] - 公司计划在2025年第二季度举办虚拟教育活动 分享抗淀粉样β和GCase项目的临床前数据以及ABC平台的其他进展 [35] - 公司将参加多个即将举行的会议 包括3月4日在波士顿举行的TD Cowen第45届年度医疗保健会议、3月11日在迈阿密举行的Leerink 2025全球生物制药会议以及3月18日的Stifel 2025虚拟中枢神经系统论坛 [127][128] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: INFRONT研究中 如何确保招募到合适比例的患者以区分Latozinemab和安慰剂 对患者群体是否有上限 - 公司有意招募全球评分为0.5 - 2的患者 以针对FTD granulin的早期有症状人群 对CDR2患者设置了上限 并在试验约三分之二时达到上限后停止招募 因为不想有太多进展较晚、理论上对治疗反应可能较差的患者 虽然主要分析集中在有症状的受试者 但也收集了一小部分符合一定NfL神经丝轻链阈值的突变携带者的数据 会在敏感性分析中查看这些患者的数据 如果在有症状受试者中发现疗效 且在敏感性分析中也看到对无症状患者的益处 有可能获得初步批准 等待一些上市后数据 [44][45][46] 问题: 查看16名无症状患者的NfL水平和GENFI数据 预计他们在96周内会有进展吗 - 研究开始时 估计达到研究中使用的NfL阈值的患者将在两年内进展 但根据后来更多的数据和分析 现在看来进展到有症状的时间可能在两到四年之间 这也是选择将主要分析集中在有症状受试者的原因之一 但仍预计一些患者在研究期间会有进展 研究为期两年 有些受试者已经参与了长达四年 [49][50] 问题: 鉴于AL101和INFRONT - 3都靶向促粒蛋白 能否从INFRONT - 3中推断AL101的情况 以及ADC候选提名的临床前优化情况和推出更多资产的思路 - 认为TREM2试验与AL101试验的机制非常不同 没有太多可推断的内容 但对TREM2研究中使用的生物标志物和临床结果指标有信心 相信它们在AL101试验中也能很好地发挥作用 提供明确的答案 INFRONT - 3是针对FTD granulin患者的3期研究 这些患者终身缺乏促粒蛋白 假设在疾病早期使其正常化可以减缓或阻止疾病进展 而在阿尔茨海默病中 遗传学显示不太严重的突变导致部分功能丧失会增加患病风险 补充促粒蛋白可能有保护作用 有动物数据支持增加促粒蛋白水平对阿尔茨海默病病理生理有保护作用 两个试验有不同的可能性 一个为阳性时另一个也可能为阴性 公司正在积极推进多个临床前项目 最先进的是ADP037 - ABC抗淀粉样β抗体ABC项目和ADP050 GCase替代疗法项目 目标是在2026年提交IND申请并进入临床 此外还在应用ABC技术靶向tau 采用抗体和tau siRNA两种方法 还有一个Reelin调节剂用于阻断tau病理和促进突触功能 [57][64][68] 问题: ABC平台与Denali或罗氏等公司的血脑屏障平台有何关键区别 ADP037和ADP050被选为首批目标的理由是什么 - ABC技术的工具箱方法具有多功能性和可调节性 能很好地平衡疗效和安全性 可以根据不同情况进行微调 ADP037 - ABC靶向经过验证的PyrGlu3 Aβ表位 结合脑穿透性ABC和完全活性的Fc 对TfR的亲和力经过优化 以实现最佳半衰期、最小安全性风险和最大脑穿透性 有望成为未来的一流分子 ADP050 - ABC针对帕金森病 天然GCase不稳定且寿命短 公司通过诱变工程改造了更稳定、活性更高且免疫原性最小的GCase酶 与ABC技术结合可实现脑穿透和治疗帕金森病的潜力 [74][76][78] 问题: 公司选择使用siRNA而非ASO的原因是什么 是否有针对ASO可能出现的炎症和蛋白质积聚问题的良好临床前模型 何时能知道这是一种差异化方法 以及选择这种方法的想法 - 行业似乎正从ASO转向siRNA siRNA具有更好的靶向活性、更少的副作用和更好的稳定性 公司正在测试siRNA 预计在未来六个月左右知道其效果 文献表明siRNA在阻断靶点方面比ASO更有效 有疗效和安全性优势 但这仍是一个不断发展的领域 [82] 问题: 这是一个进行并购或达成重大交易的好时机吗 大多数公司是否已经拥有所需的技术 公司是否会考虑授权部分技术以获得非稀释性资金 - 血脑屏障策略仍是多家公司寻求的技术 拥有成熟血脑屏障技术的公司较少 且大多数拥有优秀技术的公司要么已经参与合作 要么价格昂贵 公司的技术受到很多关注 因为它可用于抗体治疗、酶替代疗法、核酸疗法 能改善给药便利性 减少或消除阿尔茨海默病中的ARIA样不良反应 优化该技术并平衡疗效和安全性并不容易 市场对该技术仍有很大需求 [86][87][88] 问题: INFRONT - 3针对有症状患者的主要终点的试验效力如何 年底看到的数据是否是完全成熟的数据 之后是否还会继续随访 - 该研究有大约90%的效力检测到疾病进展减缓40% 如果研究设计假设成立 观察到疾病进展减缓25%预计会有阳性p值 年底的数据将包括所有参与者96周的数据以及长期扩展研究的数据 长期扩展研究中的患者已经参与了长达四年 除主要终点外 公司与FDA讨论了多个生物标志物 FDA同意将血浆和脑脊液中促粒蛋白水平的变化作为确认性证据 并认可一些液体和成像生物标志物可作为临床数据的支持性证据 公司计划基于主要终点争取全面批准 若主要终点不理想 还有其他支持性数据作为备用方案 [93][95][98] 问题: ADP037靶向的PyrGlu3 Aβ表位与已获批的Aβ抗体以及其他正在开发的抗体（如trontinemab）有何不同 不同表位如何导致差异化 ADP037使用的是TFR还是CD98介导的脑穿梭系统 - trontinemab分子靶向淀粉样β的N端区域 而ADP037项目靶向PyrGlu3 Aβ表位 与donanemab和remternetug的表位相似 trontinemab的裸分子gantenerumab在临床中无效 而PyrGlu3 Aβ表位作为裸抗体已被证明有效 ADP037有完全活性的Fc 并对TFR的亲和力进行了微调 以优化半衰期、最小化安全性风险（如RBC减少）和实现最佳脑穿透性 [104][106][108] 问题: INFRONT - 3如何富集患者并优化试验设计以提高显示疗效的成功率 在FTD领域 与竞争项目相比 Latozinemab的方法有何不同 为什么认为它可能是最佳治疗选择 - 由于FTD granulin患者存在诊断不足和基因检测较少的情况 很难找到 公司通过寻找有患者聚集的国家（如意大利和葡萄牙） 与当地研究点建立关系 最终招募了103名有症状的受试者 试验开始时计划同时分析有症状和无症状患者 但随着观察性研究数据的增加 发现无症状患者进展的变异性更大 进展较慢 因此决定将主要分析集中在有症状的受试者上 这一决定得到了FDA和EMA的认可 仍会在敏感性分析中查看无症状患者的数据 Latozinemab通过阻断sortilin受体使促粒蛋白水平恢复正常 2期研究显示 这样做可以使许多生物标志物（包括炎症生物标志物、溶酶体功能生物标志物）正常化 减缓NfL积累 并在容积MRI成像上看到变化 与GENFI研究中基线倾向匹配的患者相比 疾病进展减缓了48% 公司认为这种方法对病理生理有影响 其他方法（如基因疗法或直接递送蛋白质）还处于早期阶段 公司对Latozinemab的3期研究结果很乐观 [117][120][123]