财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券约为8.617亿美元，2023年12月31日为10亿美元 [31] - 2024年第四季度合作收入为1290万美元，2023年第四季度为负190万美元，增加1480万美元，主要受Regeneron许可和合作协议推动 [31] - 2024年第四季度研发费用为1.169亿美元，2023年第四季度为1.09亿美元，增加790万美元，主要因领先项目推进 [32] - 2024年第四季度一般及行政费用为3240万美元，2023年同期为2900万美元，增加340万美元，主要与基于股票的薪酬有关 [32] - 2025年第一季度预计产生与某些已停产或优先级降低项目相关的收尾成本，预计2025年GAAP运营费用同比下降约5% - 10% [34] - 预计发生约800万美元的遣散费和其他与员工离职相关的成本，预计现金余额可支持运营计划至2027年上半年 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 NTLA - 2002（用于治疗遗传性血管性水肿HAE） - HAELO III期研究是一项60名患者的全球、随机、双盲、安慰剂对照研究，上个月已对第一名患者给药，患者和研究人员对其热情高涨，预计快速完成入组并在2026年提交生物制品许可申请（BLA） [11][16] - 基于目前数据，患者有望实现功能性治愈，即摆脱HAE发作并无需长期使用预防性药物，计划今年晚些时候公布I/II期研究的长期数据 [17] nex - z（用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性ATTR） ATTR心肌病 - 关键III期MAGNITUDE研究入组进展超预期，预计年底累计入组超550名患者 [8][20] - 11月公布的I期研究数据显示，单次给药后所有36名患者血清TTR快速、深度且持续降低，12个月时平均血清TTR较基线降低90%，平均绝对残余血清TTR浓度为17微克/毫升，TTR降低在28天达到峰值 [21] - 12个月时，低水平循环TTR与心脏进展的多个指标的疾病稳定或改善相关，I期研究中尽管患者病情晚期，但心脏住院率较低 [23] ATTR淀粉样变性伴多发性神经病 - III期MAGNITUDE - 2研究正在积极筛选患者，未来几周将对第一名患者给药，预计2026年完成入组，2028年提交第二份BLA [10][11] - 11月投资者活动中公布的I期研究数据显示，所有接受0.3%毫克/千克或更高剂量的33名患者，12个月时平均血清TTR降低91%，平均绝对残余血清TTR浓度为20微克/毫升，血清TTR快速、深度且持久降低，同时多个神经病变临床指标显示疾病稳定或改善 [25] - 因nex - z对ATTRv - PN治疗的潜在临床重要性，FDA授予其再生医学先进疗法指定（RMAT），有助于在2028年提交BLA时与FDA更密切合作 [26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 2025年初进行了管线优先级排序，专注于NTLA - 2002和nex - z等后期高价值项目，停止NTLA - 3001的工作，转而采用第二代方法，期待Regeneron在血友病A项目中展示插入技术的人体概念验证 [12] - 有三个III期项目正在积极招募患者，目标是在2027 - 2030年实现三次产品上市 [13] - 关注竞争对手动态，如Alnylam推进下一代TTR沉默剂的关键试验，公司认为自身产品在降低TTR水平方面有优势，对现有试验设计满意 [63][65] - 对于可能同期上市的AMVUTTRA，公司认为nex - z能将TTR降至极低水平，且是一次性疗法，在定价、保险获取和授权程序方面有优势 [73][74] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年开局强劲，专注于运营执行，在后期研究入组方面取得显著进展，对未来前景感到兴奋 [7][8] - 公司资产负债表稳健，能够执行管线和平台计划，预计2025 - 2027年运营费用将下降，峰值运营费用已过去 [30][48] - 对NTLA - 2002和nex - z的临床进展和商业前景充满信心，期待今年分享更多数据 [13][14] 其他重要信息 - 新任命首席科学官Birgit Schultes，她有超20年药物开发和生物技术经验，包括细胞疗法和复杂生物制品的临床开发经验，负责公司更集中的体内和体外研究工作 [14] 问答环节所有提问和回答 问题: 请更新一下2025年运营费用下降的节奏，以及未来几年关键试验阶段运营费用的走势 - 2024年GAAP运营费用同比增长7%，公司致力于投资临床项目和建设美国基础设施以支持NTLA - 2002上市 [42][43] - 2025年第一季度因项目收尾成本数据较杂乱，但已能看到重组的效果，且后续会持续显现 [44] - 三个III期研究的成本会抵消部分重组带来的好处，2026年成本趋于稳定，2027年相关项目成本将自然下降，预计峰值运营费用已过去，NTLA - 2002上市前需评估额外投资需求 [45][47][49] 问题: 基于长期数据，nex - z的III期事件发生率假设是怎样的，MAGNITUDE - 3研究的中期分析条件是什么 - MAGNITUDE研究入组良好，预计事件演变与其他近期研究相似，虽未公开具体发生率，但可参考历史数据 [57] - I期研究结果良好，患者受益于治疗，事件率低，与其他TTR治疗方法不同，今年会密切关注事件演变，未来会提供更多中期分析的估计，有可能在中期分析中看到有利结果并提前终止项目 [58][59][60] 问题: Alnylam推进下一代TTR沉默剂的关键试验，试验规模更大，这是否会让公司反思MAGNITUDE研究并考虑改变试验，如增加患者数量 - 公司会关注数据和竞争对手动态，但认为自身与Alnylam的方法有重要差异，推测Alnylam扩大试验规模是为在Taf基础上取得效果 [65][66] - 公司对现有试验设计满意，I期患者群体的事件率会影响对试验调整的思考 [68] - Alnylam越来越强调降低TTR水平的重要性，与公司观点一致 [69] 问题: 请谈谈nexiguran在ATTR - CM中的潜在竞争，其每6个月给药一次，TTR降低效果强，且可能与nex - z同期上市 - 不确定其是否与nex - z同期上市，公司认为关键在于最大程度降低体内TTR水平，nex - z能将TTR降至极低水平，约为AMVUTTRA报告水平的三分之一 [72][73] - 一次性疗法对医生和患者很重要，且在定价、保险获取和授权程序方面有优势，公司对自身产品有信心 [74] 问题: 为何有信心在年底让ATTR心肌病试验入组550名患者，这是否意味着2026年上半年能完成765名患者的入组 - 公司一贯遵循“少承诺多交付”原则，年底入组550名患者很可能实现，预计2027年完成研究入组，即使调整试验，也有信心在该时间框架内完成 [78][79] 问题: 一些基因疗法进入慢性病市场后在报销方面出现问题，公司如何确保NTLA - 2002在HAE市场的报销环境有利并吸引患者，实现商业可行性 - 基因编辑与AAV基因疗法不同，NTLA - 2002给药方案简单，门诊即可进行，无需使用延长类固醇和特殊生物制品处理 [85][86] - 药物性能是吸引患者的关键，HAE患者期待功能性治愈，NTLA - 2002已展示出这一潜力，目前临床试验有很多患者等待入组，公司已在与支付方沟通，预计有良好表现 [87][88][89] 问题: 关于HAE I/II期随访，未完全响应的患者目前情况如何，2025年的下一次更新预计会看到什么 - “未完全响应者”的说法可能不准确，所有患者都有响应且情况比入组前更好，大部分II期患者在16周观察期内实现了功能性治愈 [94][95] - 已为II期安慰剂组或25毫克剂量组患者提供50毫克剂量的再给药机会，预计患者响应会随时间改善，今年晚些时候会报告相关数据 [96][97] 问题: 为HAE的BLA申请做准备时，除了HAELO的临床数据，还有哪些重要事项需要协调 - 申请BLA的材料包括已完成的临床前数据包、I期和II期患者群体的持续观察数据以及HAELO研究的III期数据，产品本身状态良好，已在III期试验中使用商业形式的产品 [103][104] - 产品获得RMAT指定，有助于与FDA加速沟通，公司与FDA有多次良好互动，认为已做好申请BLA的准备 [105][106] 问题: 请评论一下为NTLA - 2002建立营销团队的规模，以及商业发布前还需要做哪些准备，2026年是否会有大量支出 - 不会透露销售团队规模，认为HAE市场机会明确，公司有能力建立基础设施并成功推出产品 [109] - 2024年已开始商业相关投资，引入了有相关经验的高级领导，2025 - 2026年将进一步扩充领导团队 [110] - 2026年提交BLA时会考虑招聘更多营销和销售团队，但与临床费用相比，投资不算大，有明确的两年计划以确保2027年产品上市 [111][112] 问题: HAE患者可能会出现假性发作，随着随访时间延长可能会消失，III期长期观察部分收集的数据对证明功能性治愈很重要，且可能在提交原始BLA后收集，公司考虑在长期观察多久后提交补充申请，是104周还是可以提前 - 初始提交BLA时可能没有104周的数据，但获批时接近拥有所有患者数据，目前考虑在初始获批后不久提交补充BLA [117] - 会长期随访患者，有15年的随访计划 [119][121] 问题: 公司计划在美国建立NTLA - 2002的商业基础设施，对于美国以外的商业化有何想法，是否会考虑合作 - 目前主要专注于美国市场，确保其规划和执行良好，正在考虑美国以外的商业化选项，合作是其中一种可能，但尚未确定具体方式 [125] 问题: 即将在Quad AI展示HAE的额外生活质量数据，能否描述一下可能看到的内容，以及这对理解公司在HAE市场机会的帮助 - 尚未分享结果细节，请关注相关展示，该疗法服用方便且患者无发作事件，预计结果会很有利 [130] 问题: 今年的长期ATTR数据解读可能会有哪些增量信息，以进一步完善产品概况 - 会展示与之前类似的检测结果，但时间跨度延长约一年，关注疾病进展率是否持续较低，是否有更多患者相对于基线有所改善，以及确认低事件率并思考其与III期试验的关系 [135][136] 问题: 如何在降低激肽释放酶的背景下思考无发作率，如何进一步提高III期无发作患者的比例，目前数据在医学界的初步反馈如何 - 激肽释放酶与发作的关系并非严格线性，当降低幅度低于60%时，发作率开始急剧下降，达到极低水平时效果更明显 [141][142] - 双盲研究和患者的医疗行为可能影响对发作的观察，随着观察时间延长，这种影响可能减弱，患者随访时间越长，发作率越低，今年晚些时候可看到更多数据 [142][143] - III期研究的随访时间更长（5 - 28周），预计会有更好结果 [144] 问题: 请更新一下MAGNITUDE研究中稳定剂使用情况与原预测（约50%使用率）的对比 - 全球范围内Tafamidis的使用量增加，特别是英国已向患者提供，公司认为这对最终结果有利，因为证明相对于Tafamidis有显著益处将是药物优越疗效的一部分，可能推动药物使用 [150] 问题: HAE有很多关于功能性治愈的讨论，公司认为成功的标准是什么 - 功能性治愈是患者使用药物的关键驱动力，市场调研显示患者寻求全新的治疗反应，即功能性治愈，目前大部分患者在早期观察中已实现 [154][155] - 在常规发作率降低指标上，公司数据与其他药物相比有竞争力，随着观察期延长，仍有发作的患者发作率也很低，在各竞争类别中处于强势地位 [156] 问题: 如果HELIOS - B每年入组约380名患者，公司计划每年入组375名患者，能否用这两个数字的比例来衡量医生和患者对公司TTR基因疗法的热情，是否有其他量化指标来显示患者对产品的热情与竞争对手的对比 - 用比例衡量入组情况不太准确，可参考公司提供的数字，年底入组超550名患者可能性很高，且研究将在指导时间内完成，不会常规更新入组患者数量 [162][163] - 医生和患者对试验的热情很高 [164] 问题: 请介绍一下Regeneron合作的下一个里程碑，以及何时能了解更多相关信息 - Regeneron对nex - z有25%的权益，公司有75%的权益，Regeneron需决定是否选择共同商业化合作，这是一个重要里程碑 [168] - 这是美国的共同推广合作，经济模式不变，决策时间与商业化时间表相关，特别是PN适应症，随着中期分析或加速审批流程的考虑，时间可能提前 [169][170] 问题: 公司提到停止NTLA - 3001并采用第二代方法，原项目是否有不利信号，能否介绍一下第二代方法 - 从临床角度看，NTLA - 3001没有问题，在给药前停止，是基于1月宣布的优先级排序和重组决策 [173] - 认为Gene rider方法在该疾病中有重要作用，合适时会详细介绍 [173]