财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度收入为740万美元，全部来自与赛诺菲的合作 [36] - 第四季度研发费用为7180万美元，其中约680万美元为非现金股票薪酬，调整后的现金研发支出为6500万美元，较第三季度增长23% [37] - 第四季度总务和行政费用为1630万美元，其中约700万美元为非现金股票薪酬，调整后的现金总务和行政支出为930万美元，较第三季度增长13% [37] - 2024年底现金余额为8.51亿美元，预计可支撑到2027年年中 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 STAT6项目 - 完成KT - 621的IND启用研究，提交IND申请并启动I期健康志愿者研究，目前正在完成最终的多剂量递增（MAD）队列 [9] - 预计2025年6月公布健康志愿者试验的I期数据，第四季度公布中度至重度特应性皮炎（AD）Ib期试验数据，并启动首个IIb期安慰剂对照剂量范围确定试验 [13][26][28] - 2026年第一季度将启动中度至重度哮喘的第二个IIb期试验 [28] TYK2项目 - 确定了先进的新型开发候选药物KT - 295，目前正在完成IND启用研究 [11] - 计划于2025年第二季度启动KT - 295的I期健康志愿者研究，目标是证明安全性和血液及皮肤中TYK2的完全降解，预计年底前公布数据 [30] IRAK4项目 - 支持合作伙伴赛诺菲推进两项正在进行的IIb期研究，赛诺菲在去年年中进行中期分析后扩大了研究规模，以加速整体开发时间表，目标是直接进入关键的III期试验 [11][12] - 两项研究的主要完成日期分别调整为2026年上半年和年中 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发行业领先的免疫学产品线，专注于创新的口服小分子疗法，目标是为患者提供兼具疗效、安全性、便利性和成本效益的治疗选择 [16] - 计划每年至少提交一份新药研究申请（IND），持续推进产品线的发展 [15] - 认为KT - 621作为首款口服STAT6降解剂，有能力改变Th2炎症性疾病的治疗方式 [34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年团队表现出色，完成了所有关键优先事项，为2025年的发展奠定了基础 [9] - 2025年将在免疫学产品线取得多项临床进展，包括公布多项数据和启动多项试验 [12][13] - 相信公司的口服药物能够提供与生物制剂相当的疗效，有望改变免疫学及其他领域的治疗方式 [17] 其他重要信息 - 公司董事Leigh Morgan决定不在即将于6月举行的年度股东大会上寻求连任 [18] - 计划于5月初举办公司网络直播，公布新的免疫学靶点 [35] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 为何认为特应性皮炎Ib期试验28天的给药时间足以显示强大的生物标志物活性，以及如何考虑该Ib期试验的纳入/排除标准 - 回答: 从之前度普利尤单抗试验可知，在中度至重度AD中，4周治疗对Th2生物标志物和临床终点有明显影响，因此认为28天治疗使用从Ia期选择的最佳剂量能看到对Th2生物标志物的明显影响，并有可能看到对临床终点的影响。在纳入标准方面，会严格筛选确诊为AD且病情为中度至重度的患者，同时会严格选择试验地点、密切监测药物依从性和确保患者不服用其他合并药物，以减少安慰剂效应 [43][44][45] 问题2: Ib期试验设计为单臂，无法看到生物标志物的剂量反应，认为Th2生物标志物数据是否足够清晰，无需看到不同剂量的剂量反应就能对数据有信心，以及到第四季度是否有足够数据回答关于疗效的其他问题 - 回答: 公司目标是选择在健康志愿者中显示出至少90%血液和皮肤降解的剂量进入Ib期试验，基于临床前数据和对生物学的理解，预计该剂量会有类似度普利尤单抗的效果。而剂量反应的观察机会将在IIb期试验中获得，IIb期试验将是真正的剂量范围确定研究，有助于选择III期注册研究的最佳剂量 [55][56][58] 问题3: 目前关于KT - 621在感兴趣组织（如皮肤与肺组织）中的潜在生物利用度有何了解，临床前模型的预测性如何，是否有机会在早期I期或Ib期研究中进行探索 - 回答: 临床前数据显示，KT - 621不仅口服生物利用度高，而且在低口服剂量下具有高活性，并能均匀分布在所有感兴趣的组织中，如在非人类灵长类动物中，血液、皮肤、脾脏和肺部的分布和降解情况相同。预计临床前特征将在人体中得到同样体现，可以通过血液和皮肤作为替代组织来显示预期的降解效果和多组织的一致降解情况 [64][65][66] 问题4: 关于剂量选择，是否仅在AD的Ib期试验中评估一个剂量，以及健康志愿者试验的单剂量递增（SAD）/多剂量递增（MAD）数据如何从药效学（PD）角度提供有效剂量范围的信息 - 回答: 蛋白质降解技术可以在剂量和时间上测量靶点结合情况，公司设计了全面的I期健康志愿者研究，观察一系列剂量，以了解剂量、药代动力学和血液及皮肤降解之间的关系。预计该研究将有多达120名受试者，有足够数据自信地选择IIb期试验的三个剂量。并且从IRAK4项目可知，健康志愿者和患病患者的降解情况有很强的相关性，因此相信设计的方案能确保进入IIb期的剂量在患者中达到预期效果 [76][77][78] 问题5: 新计划是更倾向于留在Th2领域，还是与当前项目有补充或正交关系，或者是全新的领域 - 回答: 公司的免疫学产品线涵盖了不同的互补途径，如IRAK4是经典的Th1、Th17项目，TYK2涉及IL - 23和I型干扰素，STAT6是经典的Th2靶点，预计新靶点将是与现有途径互补的途径 [81][82] 问题6: 从生物标志物和组织穿透的角度，如何看待TYK2项目的健康志愿者数据，以及如何观察安全性和疗效信号 - 回答: 对于TYK2项目，目标是展示与现有典型TYK2小分子不同的药理学特性，实现类似生物制剂的活性。在I期研究中，将详细观察健康志愿者血液和皮肤中TYK2水平随时间和不同剂量的变化，以确定药理学是否能达到临床前在动物中观察到的深度和长期降解效果。主要关注能否实现TYK2 95%以上的降解并保持24/7的降解水平，以达到与注射型上游生物制剂相当的全途径阻断效果。此外，还可能观察反映IL - 12、IL - 23和I型干扰素途径影响以及保留IL - 10的其他生物标志物。I期之后计划进行II期概念验证研究，可能在银屑病等疾病中进行安慰剂对照试验，目标是证明具有类似Skyrizi对银屑病PASI 90的效果，若能实现则表明该化合物与小分子抑制剂有明显区别，具有类似生物制剂的活性，可进一步推进到多种潜在适应症 [87][88][91] 问题7: 在考虑II期患者选择时，如何看待患者先前接触过如deucrav或影响IL - 23途径的生物制剂对研究的影响 - 回答: 目前讨论该问题还为时过早，若最终选择银屑病作为研究疾病，有很多患者可供选择，公司会谨慎考虑患者选择，后续会在接近研究时分享更多信息 [94] 问题8: 在MAD部分的生物标志物分析中，随访时间是多久，能否期望在给药期间和给药14天后的多个时间点获得IgE和TARC数据，以及健康志愿者的生物标志物数据如何指导在患者Ib期和II期试验中的剂量水平决策 - 回答: 会在给药期间和给药后多个时间点收集数据。对于剂量选择，不能仅依据健康志愿者生物标志物数据，如度普利尤单抗的健康志愿者研究中，不同剂量间缺乏剂量反应，若仅依据该数据选择剂量可能会选错。公司选择剂量的关键信息是能否在血液和皮肤中强力降解STAT6（90%以上），以及该剂量是否安全且耐受性良好，同时会综合考虑所有数据并在合适时间分享 [99][100][101] 问题9: 如何看待Ib期研究对增强对药物潜力的信心的作用，尽管该研究并非旨在对药物在患者中的效果进行确定性评估 - 回答: 健康志愿者研究的关键问题是能否强力降解靶点以及是否安全耐受，这是降低风险的重要步骤。Ib期研究的主要目标是围绕生物标志物生成数据，以确定STAT6降解剂是否是类似度普利尤单抗的药物。在健康志愿者中，生物标志物变化不明显且存在很多噪音，而在患者中，四周内可以看到大量趋化因子和细胞因子的变化，有望通过药物显著降低这些指标。该研究旨在向潜在研究者和IIb期研究患者展示药物安全、耐受性好、能有效降解靶点且具有类似度普利尤单抗的生物标志物效果，相信这将转化为对患者有益的临床效果，从而加速IIb期研究的招募和开展 [108][109][112] 问题10: Ib期研究的入组标准中，是否要求患者未使用过生物制剂和JAK疗法，还是可以有少数曾使用过这些现代药物的患者入组 - 回答: 允许曾接受过全身治疗或生物制剂（包括度普利尤单抗或JAK抑制剂）且有反应的患者入组，同时也会有未使用过生物制剂的患者 [117] 问题11: 计划在AD和哮喘开展的IIb期试验，是否能提供足够信息确定IL - 4 STAT6途径各适应症的III期剂量，还是需要在其他适应症开展更多IIb期试验，以及这些额外试验是与AD和哮喘试验并行进行还是等待AD和哮喘试验数据后再开展 - 回答: 公司的开发计划基于其他Th2途径药物的经验，预计这两项IIb期试验能够为多达七、八个III期项目选择合适的剂量，但最终结果还需通过研究来验证 [120] 问题12: 如果IIb期试验的疗效不如度普利尤单抗，是否可以接受，以及需要达到多接近度普利尤单抗的疗效才能证明后期试验的投入是合理的 - 回答: 基于生物学和临床前数据，预计药物在Th2疾病中的效果与度普利尤单抗相似，甚至在临床前显示出一定的数值优势，不期望效果低于度普利尤单抗。同时，行业内有观点认为，一种口服、安全且耐受性好的药物即使活性稍低也可能非常成功，但公司的目标是达到类似度普利尤单抗的效果 [123][124] 问题13: 如何考虑IIb期试验中特应性皮炎和哮喘的剂量选择，是否预计在每个适应症中研究相同的剂量，以及STAT6表达在不同适应症或患者之间的差异如何影响剂量选择 - 回答: 临床前模型显示，能使KT - 621达到至少90%降解的剂量在哮喘和特应性皮炎模型中都能产生类似度普利尤单抗的最佳活性，因此预计从Ia期选择的IIb期剂量在两个适应症中相似。关于STAT6表达水平，临床前数据表明其对降解动力学没有影响，预计无论表达水平如何，都能将其降解至所需水平（90%以上） [128][129] 问题14: KT - 621在AD和哮喘的II期研究后，预计会启动怎样规模的III期开发计划，以及如何根据该分子的广泛潜力对适应症进行优先级排序 - 回答: 公司开发该药物的目标是兼顾注册进度和适应症广度，将通过IIb期试验为多达八个适应症选择III期剂量，并可能同时开展多个适应症的III期试验。目前尚无法确定具体的适应症和数量，但预计会优先考虑哮喘、AD和慢性阻塞性肺疾病（COPD），因为这三个适应症在度普利尤单抗市场中占比超过80%的收入。在III期试验开始前，公司将决定是否并行开展更多适应症的试验或稍作延迟 [136][137][138] 问题15: 是否期望在不同组织（皮肤和血浆）中看到与临床前研究相似的降解水平，以及在健康志愿者中观察到的降解水平是否会在患者中持续 - 回答: 临床前研究显示，在所有物种中都能观察到超过90%的强力降解，且在不同组织中降解情况一致。基于STAT6临床前数据和IRAK4项目经验（健康志愿者和AD患者的降解情况无差异），预计在健康志愿者中也能看到90%以上的强力降解，并且这种降解水平在患者中也会持续，但需要通过研究来证明 [145][146] 问题16: 提到STAT6的生物标志物应与度普利尤单抗相当，能否详细说明这在Th2生物标志物方面的含义，并回顾度普利尤单抗在这方面的数据 - 回答: 参考再生元的一项研究，度普利尤单抗在健康志愿者研究中，静脉注射和皮下注射多种剂量后，在最初两周内对TARC的最大降低效果约为35%，且早期达到峰值后在第二周开始减弱，剂量反应不明显；对于IgE，最初两周的变化较小，约为5% - 7%，因为影响IgE通常需要更长时间。公司预计STAT6的生物标志物数据会与度普利尤单抗相似，但不会过于纠结具体数值，因为这些数据存在噪音且IgE变化接近基线 [149][150][151] 问题17: 除了与赛诺菲的合作，如何考虑战略合作伙伴关系以加速开发或降低项目风险，特别是在肿瘤学领域，选择合作伙伴的标准是什么，以及如何最大化这些资产和潜在交易的价值 - 回答: 生物制药行业通过建立双赢的合作伙伴关系而繁荣发展，公司也将继续寻找这样的机会。对于免疫学产品线，目前认为合作不会增加价值或加速项目进展，因此将继续独立推进，并组建了优秀的免疫学开发团队。在免疫学领域，接近III期注册时可能会考虑合作。对于肿瘤学项目，公司决定在完成I期研究后，仅通过合作推进后续开发。选择合作伙伴的标准是双方共赢，合作伙伴应具有积极性、兴趣和能力来推进项目 [156][157][158] 问题18: 鉴于STAT6作为靶点的新颖性，如何看待其在度普利尤单抗治疗后的应用潜力，以及是否计划在Ib期研究中纳入部分有生物制剂治疗经验的患者时更全面地评估这一领域 - 回答: Ib期研究中纳入的有生物制剂治疗经验的患者需是因非疗效原因（如耐受性问题或厌倦注射）停药的患者。STAT6的潜力是成为Th2疾病的首选药物，为未使用度普利尤单抗的数百万患者提供有效治疗选择，解决患者获取有效药物的问题。虽然存在度普利尤单抗治疗后使用的机会，但这不是公司目前关注的重点 [162][163][164] 问题19: 随着2025年KT - 295和KT - 621两项试验的开展，研发费用如何在两个项目之间分配，以及在未来一到两年内，随着这两项试验的进展，费用情况是否会发生变化 - 回答: 公司目前有8.5亿美元的资金，可支撑到2027年年中。预计未来10个季度现金消耗会增加，2026年临床试验活动增加时消耗速度会加快，2027年增速可能放缓。在未来两到三年内，预计KT - 621项目的研发费用将显著高于KT - 295项目 [169][170][171]