财务数据和关键指标变化 - 第四季度总运营费用为5880万美元，2023年同期为1.087亿美元；2024年全年总运营费用为2.438亿美元，2023年同期为2.359亿美元，增长主要因navacaprant的3期项目、其他投资组合的持续研究及支持业务增长的投资 [32] - 截至2024年12月31日，公司年末现金、现金等价物和有价证券为3.076亿美元，预计可支持运营至2026年年中 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 - navacaprant是高选择性κ阿片受体拮抗剂，目前处于3期开发阶段，用于单药治疗重度抑郁症（MDD），已基于KOASTAL - 1研究的经验对正在进行的3期研究进行重要调整，预计2026年第一季度公布KOASTAL - 3的顶线数据，第二季度公布KOASTAL - 2的顶线数据，且已停止navacaprant治疗双相抑郁症的2期临床试验 [11][14] - NMRA - 511正在进行1b期信号探索性研究，用于治疗阿尔茨海默病激越症状，预计年底公布顶线数据 [15][28] - M4特许经营权预计在2025年年中将下一个化合物推进到临床阶段 [17][28] - 有四个临床前项目，潜在适应症包括阿尔茨海默病激越、精神分裂症、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症 [29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司拥有7个项目的行业领先产品线，所有项目均针对新型作用机制，具有一流的药理学特性，致力于为脑部疾病患者提供新药 [7] - 对KOASTAL项目进行调整，包括加强与研究点的合作以确认患者诊断、增加筛选工具、减少临床研究点数量并选择专业水平高的研究点，以优化项目 [23][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年前两个月公司富有成效，有信心为脑部疾病患者带来改变，公司财务状况良好，有能力推进多个临床和临床前项目 [7][8] - 2025年对公司很重要，将不懈追求为脑部疾病患者提供新药的使命 [19] 其他重要信息 - 约70%的700万阿尔茨海默病患者会出现激越症状，目前唯一获批产品对老年人有死亡黑框警告，治疗阿尔茨海默病激越症状存在巨大未满足需求 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请详细说明KOASTAL - 1使用的供应商与SAFER的区别，以及KOASTAL - 1中使用的研究点审计和患者上限在KOASTAL - 2和3中的变化 - 公司依靠麻省总医院的CT&I小组实施SAFER，SAFER由临床精神病医生进行独立审查，以验证患者诊断和人群的适用性，内部医疗团队将与SAFER临床团队合作，在患者随机分组前确认患者记录和适用性，且添加SAFER是在KOASTAL项目已有措施基础上的额外举措 [38][39][40] 问题: 目前KOASTAL - 2和3的入组进度如何，这些变化的影响有多大，以及在研究中是否发现导致KOASTAL - 1中男女患者疗效差异的因素 - 临床验证表明κ阿片受体激动剂类药物有积极研究成果，KOASTAL - 1结果可能是异常情况，navacaprant具有一流药理学特性；研究发现研究点经验是影响表现的关键驱动因素，参与过近期其他阳性MDD单药治疗3期研究的研究点表现更好；公司不评论正在进行的临床试验入组患者数量，但KOASTAL - 2和3于2023年底或接近年底启动，2025年1月暂停，现在预计恢复研究12至15个月，这些变化和时间安排以及尚未入组的患者有可能对试验结果产生重大影响，且KOASTAL - 2和3已入组的女性患者比例高于男性，更符合历史MDD研究情况 [44][45][51] 问题: 回顾KOASTAL - 1中安慰剂反应过高的患者，其基线MADRS评分是否低于平均水平，调整KOASTAL - 2和3的临床研究点时，能提供移除研究点数量的详细信息吗，KOASTAL - 1中每个研究点的平均患者数量是多少，以及预计KOASTAL - 2和3中每个研究点的患者数量会增加吗 - 公司不提供安慰剂反应高的患者的平均基线评分细节，但认为对KOASTAL - 2和3的更改将有助于改进KOASTAL - 1的执行情况；研究点选择至关重要，已移除部分研究点，并可能增加更多研究点，同时加强患者筛选和医学监测；KOASTAL - 2和3的目标入组患者数量与KOASTAL - 1相同，约为332人，公司希望专注于高质量研究点，但目前无法评论最终研究点数量，也不确定每个研究点的患者数量是否会增加 [56][57][59] 问题: 在KOASTAL - 1期间，团队非常有信心研究进展顺利且执行良好，回顾6至9个月前的思路，认为在研究进行期间遗漏了什么，导致认为研究执行良好，而事后看来并非如此，另外关于现金跑道，这些研究的资金比较紧张，公司延长了指导时间，对此的思路是什么，对在现金不足12个月的情况下进行数据读出有多大信心 - KOASTAL - 1中安慰剂反应过大，尤其是男性患者，公司将进一步加强医学监测，NPH和SAFER将有助于验证基线严重程度和诊断，这将使KOASTAL - 2和3处于更有利地位；公司在融资方面一直采取战略和审慎的方法，相信目前财务状况良好，能够实现多个催化剂，当前资产负债表可提供至2026年年中的现金跑道，公司会抓住机会寻找多种融资机制，包括债务、业务发展、现有ATM工具和股权融资 [63][64][67] 问题: 关于KOASTAL - 1的药代动力学（PK）数据有更新吗，从这些数据中能否了解各研究点的表现或是否存在性别差异，以及是否仍有机会将KOASTAL - 2和3的入组人数增加25%，这是否包含在时间线指导中 - KOASTAL - 1的暴露量与2期研究结果一致，80毫克剂量可能是有效剂量，具有良好的耐受性和安全性，未来可能考虑更高剂量；KOASTAL - 1、2和3都有增加样本量最多25%的灵活性，时间线指导已考虑多种潜在结果，但目前不评论最终入组患者数量 [73][74][75] 问题: 由于KOASTAL试验的修改，动力假设是否有变化 - 动力假设没有修改，公司会继续向团队通报相关想法 [79] 问题: 是否为另外两个KOASTAL研究设置了中期分析，是否与FDA或内部进行了进一步讨论，以了解如果在其他KOASTAL研究中继续看到基于性别的疗效，应采取何种方法 - 协议中没有设置中期分析，这些研究持续时间较短，仅6周，设置中期分析或无效性分析不会带来益处；公司通常不评论与FDA的互动，KOASTAL - 1的结果引发了对男女疗效差异的思考，会评估这些发现是否在KOASTAL - 2和3中重现，如有合适时机将在后续进行评论 [87][88][89] 问题: NMRA - 266已处于临床搁置状态近一年，为何没有更新，能否说明对产品临床前观察到的惊厥现象是否特定于该候选药物的最新想法 - 公司一直在努力确定能否将NMRA - 266从临床搁置状态中移除，同时正在推进M4的后续分子特许经营权，计划在2025年年中将其中一个后续化合物推进到临床阶段，对后续特许经营权充满信心；公司认为在将M4特许经营权的后续化合物推进到临床阶段之前，有必要降低风险，未来几个月将在推进下一个项目进入临床时提供关于M4特许经营权的全面更新 [92][93]