财务数据和关键指标变化 - 2024年第四季度和全年收入分别为8370万美元和1.083亿美元，而去年同期季度和全年收入分别为2910万美元和1.133亿美元，季度环比增长主要是由于武田合作项下递延收入的剩余部分确认 [35] - 2024年第四季度研发费用为4460万美元，2023年同期为3410万美元；2024年全年研发费用为1.597亿美元，2023年为1.3亿美元，增长主要是由于新人类项目以及AATD和DMD项目的支出 [35] - 2024年第四季度G&A费用为1610万美元，去年同期为1370万美元；2024年全年为5900万美元，2023年为5130万美元 [35] - 2024年第四季度净收入为2900万美元，去年同期净亏损1630万美元；2024年全年净亏损9670万美元，2023年为5750万美元 [35][36] - 截至2024年底，公司现金及现金等价物为3.021亿美元，2023年12月31日为2.004亿美元，同比增加主要是由于融资所得以及来自GSK的里程碑付款和研究资金，预计当前现金及现金等价物足以支持运营至2027年 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 肥胖症（WVE - 007） - 针对成人肥胖和超重的I期临床试验正在进行单剂量部分，首个队列已完成入组，预计今年下半年公布初始数据，包括安全性、耐受性和反映健康减肥的生物标志物 [11] - 临床前数据显示其有潜力成为一线治疗选择，与GLP - 1类药物有协同作用，还可作为GLP - 1的替代方案实现长期健康体重维持 [10] 阿尔法1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD，WVE - 006） - 恢复临床试验已完成健康志愿者所有计划队列的单剂量和多剂量给药，剂量高于患者研究中任何队列的计划剂量 [12] - 在200毫克队列的患者研究中，单剂量给药两周后，观察到平均6.9%微摩尔循环化学AAT和10.8%微摩尔的总AAT，从第3天到第57天观察到AAT从基线增加，效果持久，且耐受性良好，安全性良好 [12] - 200毫克队列的多剂量给药正在进行，患者每两周接受一次WVE - 006治疗，已启动400毫克的第二个单剂量队列，预计2025年获得第一个队列的完整数据，今年分享400毫克单剂量队列的数据 [13] 杜氏肌营养不良症（DMD，WVE - 531） - 所有肌肉活检已收集完毕，预计本月底公布Forward 53临床试验48周的数据，包括肌肉活检中的肌营养不良蛋白、功能指标以及安全性和耐受性 [14][17] - 去年中期数据显示，WVE - 531有潜力成为适用于高达10%可进行外显子53跳跃的DMD男孩的一流疗法，观察到高度一致的平均肌肉含量调整后肌营养不良蛋白为9%，有肌肉健康改善的证据，支持每月给药间隔，且分布到成肌干细胞，安全性和耐受性良好 [15] 亨廷顿舞蹈病（HD，WVE - 003） - 上周在年度CHDI会议上分享了选择性HD临床试验结果和加速WVE - 003开发的计划，使用尾状核萎缩作为主要终点 [20] - 选择性HD试验数据显示，仅三剂WVE - 003就可使突变型亨廷顿蛋白有效且持久地降低高达46%，并保留野生型亨廷顿蛋白，且突变型亨廷顿蛋白选择性降低与尾状核萎缩减缓之间存在统计学显著相关性 [20][21] - 正在为一项全球、可能具有注册意义的WVE - 003成人2/3期研究做准备，使用尾状核作为主要终点，预计今年下半年提交临床试验申请，包括IND申请 [23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于释放RNA药物的广泛潜力以改变人类健康，2024年宣布了支持AATD、DMD和HD临床项目的积极数据，在临床中降低了RNA编辑这一全新模式的风险，并通过新颖、高影响力的项目扩展了管线 [7] - 肥胖症治疗领域，GLP - 1类药物虽迅速成为减肥治疗的标准疗法，但存在频繁给药、肌肉流失、耐受性差和停药率高等局限性，WVE - 007通过独特作用机制诱导脂肪燃烧且不影响肌肉质量，每年只需给药一到两次，有望引领肥胖治疗的新前沿 [9][10] - 在AATD治疗方面，WVE - 006有潜力成为首个解决疾病根本原因的治疗方法，与其他治疗方法不同，无需静脉注射LMPs或复杂的递送载体，且与DNA编辑技术不同，不会导致不可逆的旁系编辑和插入缺失 [11][12] - DMD治疗领域，公司计划在WVE - 531取得积极更新后，推进一系列寡核苷酸管线，覆盖高达40%的DMD男孩，依托其一流的肌肉递送技术 [17] - HD治疗领域，WVE - 003通过降低mRNA和蛋白质水平的突变型亨廷顿蛋白，同时保留野生型亨廷顿蛋白，解决神经退行性疾病的潜在驱动因素，有望从疾病早期无症状阶段开始治疗，公司计划使用尾状核萎缩作为主要终点加速其开发 [18][19][20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年开局良好，期待所有四个临床项目的预期里程碑以及不断增长的RNA编辑管线的数据带来多个增值转折点 [38] - 公司认为WVE - 007有潜力为全球超过10亿肥胖人群提供一流的肥胖治疗方法，WVE - 006有潜力成为AATD的首个根治疗法，WVE - 531有潜力成为DMD的一流疗法，WVE - 003有潜力解决HD的根本问题 [9][11][15][18] 其他重要信息 - 公司新兴的RNA编辑管线正在推进，去年公布了三个项目的临床前数据，这些项目均由人类遗传学有力支持，旨在解决未满足医疗需求较高领域的疾病，具有易于获取的生物标志物和评估药效学的方法，以及既定的监管途径 [32][33] - PLM 3,3项目旨在纠正特定变体，使纯合携带者恢复为杂合状态，预计将显著降低I 140 8m驱动的肝脏疾病中的酮症和纤维化，该项目涵盖美国和欧洲900万未被现有疗法覆盖的人群 [33][34] - LDLR和APO B项目旨在通过RNA编辑技术上调LLR并纠正主要的apobec突变，大幅降低家族性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇 [34] 问答环节所有提问和回答 问题1：关于WVE - 006，基线蛋白水平以及应关注的指标 - 基线低于检测下限，后续应跟踪M - 蛋白水平，因为ZV患者的M - 蛋白水平为零，且超过60%的总蛋白水平为M - 蛋白，这能高度反映编辑机制的作用，是跨项目比较治疗效果和编辑效率的最佳方式 [42][43][44] 问题2：关于WVE - 007，DEXA扫描中瘦肌肉质量变化模式、扫描频率以及健康减肥的信号 - 尚未确定DEXA扫描的间隔时间，临床前实验显示体重减轻来自脂肪减少，肌肉质量无变化，DEXA扫描将作为评估健康可持续减肥的生物标志物之一，未分享健康减肥的信号相关内容 [48][50] 问题3：关于DMD，与监管机构讨论的是48周数据还是24周数据、不同场景分析、PMO转换者情况以及初步定价考虑 - 监管机构围绕24周数据进行沟通，预计与48周研究数据同步提供监管互动和研究数据更新；后续将了解更多关于肌营养不良蛋白动力学的信息，包括稳定、平台期或增加情况，以及进一步给药对肌肉健康和临床指标的影响；看到了PMO转换者的机会，也有大量未接受治疗的外显子53患者，但现阶段未对药物经济学分析和定价发表评论 [55][56][59] 问题4：如果PTC与FDA会议后，亨廷顿蛋白降低被视为充分替代终点，是否仍以MRI作为主要终点，以及亨廷顿病患病率高于其他公司引用数据的原因 - 如果FDA接受突变型亨廷顿蛋白降低作为临床替代生物标志物，公司认为现有数据足以提交申请，并将后续研究视为验证性研究；历史数据通常反映有症状的HD患者，而公司的等位基因特异性疗法可在疾病早期进行治疗，随着更多疗法出现和基因检测增加，亨廷顿病的发病率可能被低估 [62][63][65] 问题5：关于WVE - 006多次200毫克给药的效果，以及WVE - 007患者治疗时长、与GLP - 1疗法的比较 - 从单剂量到多剂量，药物细胞内保留增加，效率提高，预计多次给药不仅能维持蛋白生产增加，还能提高效率和延长耐久性，400毫克队列将有助于了解剂量反应；未提供WVE - 007患者治疗截止时间，临床前数据显示其减肥效果与GLP - 1类药物相似，后续研究将重点关注身体成分变化，以区分与GLP - 1类药物的差异 [70][71][77] 问题6：关于AATD，M - 蛋白水平和总蛋白水平与肝脏和肺功能的关系，以及DMD潜在注册试验的更新时间 - RNA编辑旨在将ZV患者恢复到杂合子表型，目前临床数据显示已接近杂合子患者水平，后续将观察重复给药的效果；将在相关数据集更新时提供DMD项目下一步的总体情况 [83][85][89] 问题7：关于RNA编辑、DNA编辑和其他疗法的给药剂量以及安全性 - 应考虑每千克体重的剂量，这是首次探索Adar编辑，有机会探索剂量范围以确定疗效和耐久性阈值；公司有大量单剂量和多剂量的人体安全数据，可继续探索编辑的上限 [94][95][99] 问题8：关于AATD多剂量队列的患者数量、时间安排以及M - AAT阈值，以及对GPR75等其他siRNA肥胖靶点的看法 - 每个队列有8名患者，接受7次重复给药；目前已达到60%的编辑M - 蛋白水平，后续将继续提高M - 蛋白水平并观察其耐久性；公司考虑多种siRNA和编辑方法治疗代谢疾病，评估了包括GPR75在内的多个靶点，其siRNA技术在中枢神经系统显示出强大的沉默效果 [105][106][110] 问题9：关于WVE - 007后期临床研究作为维持疗法的情况以及初始标签定位 - 正在生成相关数据，了解抑制作为单一疗法的效果，计划开展GLP - 1患者的撤药研究，这些研究将为临床应用提供数据支持，并有助于注册和报销标签的制定 [114][115][116] 问题10：关于MBA会议的计划、WVE - 003之前报告的NFL数据变化以及与Exon 1靶向候选药物的比较 - 团队在MBA会议上的报告已安排，但数据不会在会议上展示，预计月底提供完整数据和监管更新；NFL与临床结果无相关性，不是与FDA讨论的主题；Exon 1相关研究存在一些问题，很多新兴数据实际上是使用公司的等位基因特异性寡核苷酸生成的，公司的疗法通过降低突变型亨廷顿蛋白并保留野生型蛋白，显示出潜在益处 [121][127][128]