财务数据和关键指标变化 - 截至2024年底公司现金为3.32亿美元，潜在未来里程碑付款达82亿美元，合作伙伴关系为公司带来非稀释性收入，有望继续显著提升公司利润 [9][10] - 公司有29亿美元的开发里程碑，若实现将有助于延长公司现金跑道至2027年年中之后，且这些里程碑未计入公司指引，属于额外利好 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 基因治疗业务 - SOD1沉默基因治疗项目回到研究阶段，需确定新的有效载荷推进该项目 [14] - 针对tau的基因治疗项目VY1706进入IND启用研究，预计2026年提交IND申请，在三个月的非人类灵长类动物研究中，tau信使RNA的敲低率达50% - 73% [15][16] 抗体业务 - 抗tau抗体VY7523在单次递增剂量研究中表现良好，无严重不良事件，药代动力学呈剂量比例关系，脑脊液与血清比例为0.3%，已启动在阿尔茨海默病患者中的多次递增剂量研究，预计2026年下半年获得初始tau PET数据 [16][17] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于打造多模式神经治疗公司，拥有四条全资和十三条合作项目管线，有两个中枢神经系统递送平台，未来将继续寻求更多合作机会 [8][9] - 尽管基因治疗领域遭遇挫折，但公司认为可以开发出为患者和投资者创造价值的基因治疗方法，公司遵循Zolgensma技术和商业成功的基本原则，专注于严重疾病中经基因验证的靶点，采用静脉注射方式 [11][12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司tau项目前景感到兴奋，认为外部第三方数据将为tau领域带来更多机会，如默克预计在2025年年中公布抗体数据，公司期待在相关会议上获取更多信息 [18] - 公司认为目前处于tau抗体治疗的早期阶段，需要更多时间和数据来确定临床意义和决策，将根据内外部数据做出基于数据的决策 [144][145] 其他重要信息 - 公司提醒电话中可能包含前瞻性陈述，实际结果可能与预期存在重大差异，建议参考公司SEC文件中的风险因素 [5] - 公司预计今年晚些时候分享ALPL非病毒穿梭体的相关数据，并与TFR基穿梭体进行比较 [81] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: ADPD会议上值得关注的tau领域数据及合作项目里程碑情况 - 回答: 在ADPD会议上，公司希望看到bepranemab的PK/PD数据、tau传播减少与临床相关效应的关系数据以及更多关于疗效更佳亚组的信息；其他公司也可能分享抗tau项目数据，如[ASI]分享基于液体生物标志物的数据，Biogen有tau沉默方法的更新 [22][23][24] - 公司有29亿美元的开发里程碑，未计入现金跑道指引，属于额外利好，这些里程碑可能有助于延长公司现金跑道至2027年年中之后 [28][30] 问题2: tau基因沉默IND申请前需完成的工作及ALPL穿梭体的适用情况和推进时间 - 回答: 申请IND前需完成GLP毒性研究，并确保有治疗窗口，目前非人类灵长类动物研究显示tau敲低率在理想范围内，需确认无安全问题 [35] - ALPL穿梭体可用于多种疾病和靶点，能运输蛋白质、抗体和寡核苷酸等药物，公司希望今年晚些时候分享早期工作数据 [37][38][40] 问题3: tau沉默与靶向抗体的差异及SOD1基因沉默项目人体概念验证的建立 - 回答: tau沉默项目VY1706使用第二代TRACER衣壳，静脉注射一次，具有更好的生物分布和患者便利性优势；抗体主要用于阻止tau传播，适用于tau未扩散人群，而tau沉默可去除现有tau [45][46][48] - 公司认为Friedreich's共济失调和GBA项目有机会为衣壳提供人体概念验证，这两个项目与Neurocrine合作，预计今年提交IND申请，可通过生物标志物测量了解衣壳是否有效 [52][53] 问题4: 两种tau治疗方法的临床前差异及MAD研究设计受bepranemab结果的影响 - 回答: 临床前研究中，两种方法均有积极结果，tau抗体针对不同表位有差异，C末端靶向表位效果良好，tau敲低在类似模型中也显示出疗效，两种方法作用机制有相似和不同之处 [62][63][65] - MAD研究旨在确定抗体对PET的信号作用，根据bepranemab结果，研究调整思路，聚焦早期MCI和AD人群，公司计划提高剂量，观察对tau传播的阻碍作用和基于液体的生物标志物 [67][68][71] 问题5: ALPL非病毒穿梭体的通用性及今年晚些时候的临床前数据情况 - 回答: ALPL穿梭体可能具有一定通用性，但不同受体有不同的安全性、分布和动力学，未来可能会根据疾病和靶点进行选择；今年晚些时候将展示动物体内数据，与TFR基穿梭体比较，展示多种有效载荷 [77][78][81] 问题6: 对SOD1 ALS项目中衣壳无神经毒性的信心依据 - 回答: 一是不良事件发生时间，SOD1项目中注射后数天出现的肝功能和神经丝蛋白水平变化是预期的，衣壳数天内从血液中清除，约三个月后神经丝蛋白水平再次升高与神经不良事件相关，更符合有效载荷表达的时间；二是相同衣壳与其他四种构建体使用时，在非人类灵长类动物中未出现此类不良事件 [89][90][92] 问题7: 第三方数据对公司项目的影响及ADPD会议上是否提供载体分布数据 - 回答: 公司关注J&J抗体研究数据，以了解tau传播抑制效果和临床意义；Biogen的tau沉默数据显示可降低tau PET信号和有临床益处，但研究无对照组；还关注表位特异性和对病理形式tau的特异性等问题；Merck的C末端表位病理抗体研究可初步回答表位相关问题 [100][101][105] - 在ADPD会议上，公司将介绍tau敲低项目的数据，包括大脑和外周组织的载体递送和药理学敲低情况 [107] 问题8: tau沉默项目的目标敲低水平、重要脑区、适应症选择及ALPL与其他血脑屏障穿梭体的比较 - 回答: 目标tau mRNA敲低水平为50% - 73%，在非人类灵长类动物的大脑皮层等关键区域实现广泛敲低 [111] - 阿尔茨海默病是皮质疾病，关键脑区为大脑皮层；若不合作，公司可能优先考虑阿尔茨海默病，因其对tau研究深入，有成熟的测量方法和自然病史数据 [110][114] - 公司正在比较ALPL穿梭体与TfR，但未分享相关数据 [120] 问题9: VY7523的SAD数据对MAD研究剂量和频率选择的影响、MAD研究设计的差异化以及现金跑道与投资的平衡 - 回答: SAD数据显示剂量比例PK、可接受的安全性和0.3%的脑脊液血清比例，为MAD研究提供信心，公司计划提高剂量以测试抗体对病理tau传播的阻碍作用 [126][127] - MAD研究旨在寻找tau PET信号，与其他调节Tau PET信号的抗体比较，公司希望至少与UCB的抗体效果相当，因其对病理tau有特异性 [128] - 公司重视现金跑道至2027年年中，进行交易时会谨慎考虑，若能带来有近期临床催化剂的有趣资产则会考虑；公司对各种合作持开放态度 [132][133][134] 问题10: MAD研究启动时间及tau沉默项目是否会比抗体项目更有前景 - 回答: MAD研究启动时间早于指引，反映临床团队执行能力强 [138] - 两种方法各有潜力，Biogen的tau沉默数据显示有较大临床疗效，但抗体方法有UCB的数据；阿尔茨海默病复杂，两种方法可能在不同疾病阶段和患者群体中发挥作用，公司将根据数据做出决策 [140][141][145] 问题11: TfR基脑穿梭体的局限性及tau抗体与Merck抗体的比较和效应功能 - 回答: TfR基脑穿梭体有血液学不良事件风险，人类对其功能丧失突变耐受性较差，而人类对ALPL功能丧失突变耐受性较好；公司还会关注药物的PK和半衰期等基本特性 [149][150][152] - Merck抗体在很多方面与公司的C末端抗体更相似，但公司未分享两者比较的数据；公司的抗体采用已知的IgG4，证据表明在传播模型和临床中不需要效应功能，去除或降低效应功能可减少神经炎症风险 [155][156] 问题12: 外部项目结果对公司抗tau抗体项目决策的影响及内部结果要求 - 回答: 公司希望了解tau传播抑制达到何种程度能产生最小临床显著效应，类似于抗淀粉样蛋白抗体中淀粉样蛋白PET成像降低与CDR总和框效应的关系；公司认为抗tau抗体对CDR总和框的效应低于约30%可能无临床意义，目前tau抗体治疗处于早期阶段，需要更多时间和数据 [160][162][163]