财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.45亿美元，而2023年12月31日为3.14亿美元，减少主要是由于2024年经营活动的现金支出，部分被2024年3月完成的普通股和预融资认股权证的公开发行所得的1.31亿美元净收益所抵消 [38] - 2024年研发费用为2.09亿美元，2023年为2.32亿美元，减少主要归因于员工人数和临床前活动的减少 [39] - 公司预计2024年12月31日的2.45亿美元现金、现金等价物和有价证券余额可支持运营至2026年下半年，若考虑非稀释性融资，现金储备期可能会大幅延长至2026年之后 [39][40] 各条业务线数据和关键指标变化 MPS业务线 - 公司已完成RGX - 121的生物制品许可申请（BLA）提交，预计2025年第四季度获得FDA批准，该产品用于治疗亨特综合征男孩 [8][11] - 基于营地试验数据，该申请采用加速批准途径，以D2S6作为替代终点，合理预测临床获益，80%接受关键剂量的患者停止酶替代疗法或保持未治疗状态，且给药后长达四年有神经发育技能获得 [35][36] Duchenne业务线 - RGX - 202的关键试验进展迅速，预计2026年年中提交BLA，目前试验已接近一半入组，预计今年完成入组 [13][15] - 该试验正在招募约30名1岁及以上的能行走患者，公司内部最先进的悬浮式生物反应器工艺目前正在为关键试验生产RGX - 202，预测纯度水平超过80%，制造创新中心每年可生产2500剂RGX - 202 [15][17] 视网膜业务线 - ABBV - RGX - 314与艾伯维合作开发，用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变（DR） [19] - 用于DR的314在2024年第四季度与FDA成功举行了二期结束会议，目前正与艾伯维计划开展三期临床试验，以支持全球监管申报 [20] - 用于湿性AMD的314通过两种不同的递送形式进行评估，两项关键试验预计今年完成入组，预计2026年公布顶线数据 [19][32] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2025年推进糖尿病视网膜病变项目至关键阶段，2026年可能提交包括RGX - 202和ABBV - RGX - 314在内的BLA申请 [8] - 公司与日本新药株式会社合作开展MPS项目，结合双方优势，该合作具有战略意义，为公司提供了有意义的潜在里程碑和收入 [11][12] - 公司与艾伯维的合作朝着多个大型全球商业机会推进，公司有权获得与艾伯维18亿美元合作中的额外里程碑付款 [21] - 湿性AMD市场竞争激烈，有两项长效TKI研究预计在2026年公布结果，但公司认为ABBV - RGX - 314有潜力在大多数患者中预防注射需求，是一个强大的差异化因素 [85][96] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2025年是公司的转型之年，公司已提交首个BLA，有望在第四季度获得首个FDA批准，未来将推出多个一流或同类最佳的基因疗法，具备强大的商业能力和全球合作伙伴，有望实现可持续盈利 [7][8][9] - 公司各项目进展顺利，数据更新和试验推进显著，对未来实现关键里程碑充满信心，有能力为患者和股东创造价值 [42][45] 其他重要信息 - 公司在会议中提及的前瞻性陈述受风险和不确定性影响，实际结果可能与预测不同，相关风险在公司年报和季报中有所描述 [4] - 公司预计有多种非稀释性融资选择，如来自艾伯维的DR里程碑付款、日本新药株式会社的开发里程碑付款、Zolgensma特许权使用费收入的转换以及RGX - 121获批后的优先审评券的潜在货币化等 [40] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请深入介绍可用的非稀释性融资的组成部分，并提供实现这些融资的内部概率见解，以及PRV和艾伯维DR里程碑付款可能面临的阻碍，另外询问RGX - 202有完整数据集后进入咨询委员会的可能性 - 非稀释性融资包括预计今年下半年收到的DR里程碑付款（取决于首例患者给药，主要是时间问题）、获得监管批准后可获得并可自行决定货币化的PRV（主要是监管批准风险）以及达到3亿美元HGR上限后可能转回的Zolgensma特许权使用费收入流（难以预测第三方推广的Zolgensma未来收入） [50][51][53] - 公司认为RGX - 121获得批准和PRV的可能性很高，因为与FDA的会前会议和对关键数据的书面审查有助于降低风险，且MPS II和公司疗法被认为适合加速批准途径 [54][55] - 公司对DR项目进展感到乐观，数据和反馈良好，艾伯维主导与FDA和美国以外地区的监管讨论，目前正在进行中 [56][57] - 目前不确定RGX - 121是否需要咨询委员会，如果需要，公司有信心凭借有力的数据和不同利益相关者来展示产品的益处和风险 [60][61] 问题2: 关于NDA更新，1 - 3岁患者的数据预计有多少，年轻患者是否会有更高的蛋白质表达，以及考虑将年龄下限降至0岁的想法，另外询问海拔DME队列的数据更新时间、患者数量和数据类型 - 公司计划在MDA更新可能一名1 - 4岁队列患者的微肌营养不良蛋白值，根据新兴数据库，年轻患者可能有更高的微肌营养不良蛋白水平 [66][67] - 海拔DME队列正在顺利入组，未给出数据读出时间，数据将包括视力、疾病活动（通过OCT评估视网膜厚度）、疾病控制和减少注射需求（治疗负担）以及安全性 [69][70] 问题3: 请谈谈DMD关键试验的入组速度，以及随着今年新站点启动和上半年更多数据分享，入组是否会加速，另外询问DMD中年轻患者是否已开始在关键试验中入组 - DMD关键试验入组令人鼓舞，随着新站点增加，入组预计会加速，公司有望提前完成入组目标 [75][76] - 11月的功能数据更新后，患者和研究者兴趣增加，推动了入组 [77] - 目前正在招募1岁及以上患者，这些患者将计入关键试验，公司希望在各个年龄段进行治疗，特别是1 - 4岁尚无批准疗法的患者 [80][81] 问题4: 请提醒DMD项目在亲和力研究中是否测量心脏终点（如左心室射血分数）或心脏生物标志物（如肌钙蛋白I），以及这些是否能使项目与elovitis进一步区分，另外询问湿性AMD视网膜下研究是否考虑缩短入组以加速结果读出 - 从临床前数据看，公司有理由期望药物在心脏有良好的生物分布，研究中会测量射血分数（通过超声心动图和MRI）和肌钙蛋白水平，但在患者心脏功能正常时这些测量意义不大，年龄较大患者（如10岁以上）出现异常射血分数时可监测病情稳定和预防恶化情况 [87][90][91] - 公司和艾伯维不会缩短视网膜下研究的入组，增加样本量是为了能够进行全球研究，全面表征疗效，为临床界提供信息，而不仅仅是满足监管机构要求 [94] 问题5: 请谈谈DR监管讨论中美国和美国以外监管机构的具体关键差异，另外询问DMD即将披露功能数据时，是已有患者的随访数据还是新患者数据，以及50%入组是否包括关键试验新入组患者和一期二期研究患者 - 美国治疗糖尿病视网膜病变有明确的先例，可使用糖尿病视网膜病变严重程度量表和阴性对照（如假手术对照组）进行研究，但欧洲尚无此先例，公司希望与欧洲药品管理局（EMA）和日本监管机构合作，认为使用该量表的理由会随着时间和研究增多而增强 [111][112][114] - DMD功能数据更新将包括已有患者的随访数据（如剂量水平2的患者从9个月到12个月）、一期二期研究中未报告过的新患者数据（可能9个月）以及剂量水平1患者的长期数据（至少18个月） [107] - 关键试验入组包括新患者，一期二期研究中大部分给药患者也符合关键数据集要求，目标是完成30例患者的研究 [109][110] 问题6: 公司提交了亨特综合征的BLA，进行了DMD联邦项目讨论并计划开展糖尿病视网膜病变项目，鉴于美国卫生与公众服务部（HHS）和FDA领导层变更，能否说明与相关部门讨论的最新情况，以及审查部门是否有重大变化，对未来基因疗法审查有何潜在影响 - 公司认为业务照常进行，提交文件时与审查团队的互动正常，未发现回复时间或团队可用性有显著差异，对罕见病加速批准的总体态度令人鼓舞，审查团队似乎稳定，未看到待决BLA和DMD正在进行的讨论的风险状况有变化 [120][121][122] 问题7: DMD关键试验已入组约50%，请谈谈筛查情况，是否有特定年龄或特征的患者更倾向于筛查，特别是4 - 5岁患者是否因数据优势而更倾向于接受基因疗法筛查，以及其他年龄段患者的需求情况 - 筛查日志显示大量患者正在接受筛查，表明患者社区和Duchenne患者倡导组织对项目兴趣浓厚 [124] - 患者年龄分布广泛，不同年龄段家庭对治疗选择有不同需求，公司项目的差异化体现在多个方面，如微肌营养不良蛋白水平（8岁及以上更明显）、安全性（无严重不良事件和特殊关注不良事件，与其他项目形成对比）以及低龄患者的载体基因组拷贝数高于其他项目报告水平等，这些因素对医生和患者家庭有吸引力 [126][127][128] 问题8: 请谈谈亲和力研究的试验后或批准后承诺，以及对确认性研究或其他监管要求的想法，另外基于目前在能行走人群中的数据，是否考虑在某个时候探索RGX - 202在非行走人群中的应用（即使是探索性研究） - 公司将与FDA详细讨论确认性研究的要求，一般打算在关键试验30例患者数据集入组完成后继续招募，尽快完成确认性研究，在会前会议中会进一步讨论具体内容，且公司已准备好药物供应以覆盖关键试验和未来确认性研究 [138][142] - 公司强烈考虑在非行走患者中开展研究，但目前不会以牺牲能行走1岁及以上患者的临床研究速度为代价，鉴于该市场规模，这是一个考虑方向，但目前希望今年尽快完成关键试验 [140] 问题9: 即将进行的功能数据更新应关注什么，从关键研究和潜在确认性研究的长期来看，功能数据的差异化因素是什么，以及关键研究中如何分析功能数据，是否有与FDA讨论过的自然历史比较方案 - 近期功能数据更新将包括剂量水平2一期二期研究中更多患者的数据（具体患者数量将根据就诊时间和数据更新情况确定）、之前报告过的9个月患者的12个月数据以及剂量水平1患者的长期数据（可能18个月或2年，但非关键剂量，仅作参考），预计全年剂量水平2的7例患者大部分数据将在12个月时更新 [147][148][149] - 功能数据关注的指标包括时间功能测试（如站立时间、10米步行、跑步、攀爬时间）和北星步态评估（NSAA），将与匹配的外部自然历史对照进行比较，以考虑疾病轨迹因年龄和基线严重程度而异，该分析方法已与FDA讨论并用于成功的二期结束会议和关键试验设计 [150][152][153] 问题10: 在非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）中，患者因抗VEGF疗法注射负担高而有所顾虑，公司在海拔研究中高剂量显示出有意义的视力威胁事件减少，优于Flovercept的全景研究，请问治疗持久性达到何种程度可使NPDR更多使用该疗法，以及基因疗法与持续释放TKI的区别 - 反复抗VEGF注射虽有效，但患者和医生难以承受长期注射负担，停止注射后病情会复发，即使是长效TKI也存在重复注射的障碍 [158][159] - 公司和艾伯维对DR适应症感到兴奋，因为眼上脉络膜单次办公室注射有望解决这一巨大未满足需求，海拔研究显示一年时视力威胁并发症减少89%，这是加速二期结束规划并推进到关键试验的动力 [160] 问题11: 感谢DMD亲和力研究入组速度的更新，请问入组完成后多久能看到数据，12周的微肌营养不良蛋白数据作为主要终点是否足够用于顶线数据，还是需要等待其他终点，另外请谈谈对DMD商业市场动态的预期，特别是在接近批准的一两年内，对当前供应和上市时可及市场的最新想法 - 12周的微肌营养不良蛋白数据是加速批准的终点时间点，届时会公布该数据和安全性数据，这对推进2026年年中BLA提交很重要 [169] - 提交BLA时，一期二期剂量水平2的完整队列将超过12个月，关键研究中大部分患者将有至少9个月甚至12个月的功能数据，这些功能数据将伴随微肌营养不良蛋白主要终点，且可能在120天安全更新时进一步更新 [170] - 公司认为到2027年（目标批准时间）至少一半的现有市场仍将可用，计划今年秋季开始生产首批符合商业销售条件的产品，公司内部制造能力可在上市时提供大量剂量，假设能获得广泛标签，预计2027年将积极抢占市场份额 [165][166][167] 问题12: 请评论日本新药株式会社在美国的销售团队规模，有多少人将推广RGX - 121，以及商业发布后12个月内是否可能触发任何销售相关里程碑 - 预计服务于其Duchenne产品发布的销售团队大部分将用于RGX - 121的商业化，公司已提交BLA，预计PDUFA日期在今年第四季度，可能在今年晚些时候或明年年初推出产品 [176] - 销售里程碑分阶段设置，部分可能在产品销售的第一年或第二年实现，但公司未透露在7亿美元总潜在里程碑中所占比例 [178]