纪要涉及的公司和行业 - 公司：Senti Biosciences（CentiBio）[1][5] - 行业：生物医药行业，专注于细胞疗法治疗癌症领域，特别是急性髓系白血病（AML）治疗 [6][11] 核心观点和论据 公司业务与产品 - 核心业务：致力于开发智能药物治疗疑难疾病，打造潜在的同类最佳、逻辑门控细胞疗法管线 [6] - 核心产品：SENTI - 202，是一种现货型、逻辑门控的CAR NK细胞疗法，包含CD33或FLT3非内皮黏蛋白逻辑，初始目标是治疗AML及相关血液癌症 [7] 逻辑门控技术优势 - 精准靶向：逻辑门控是一种基因电路，能使细胞疗法更精准地靶向癌细胞，同时避免伤害健康细胞，现有药物如CAR T细胞疗法、ADCs或T细胞衔接器等无法实现这种逻辑行为 [8] - 多抗原识别：可设计“或”门和“非”门两种逻辑门，“或”门能识别多种癌症抗原，实现对癌细胞群体的深度杀伤；“非”门能识别健康组织抗原，保护健康细胞不被杀伤 [10] 产品设计与机制 - 设计目的：针对AML治疗的两个关键需求，即靶向异质性克隆（包括白血病干细胞LSCs）以实现深度微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR），以及在杀伤AML母细胞和LSCs的同时保护健康造血干细胞，以支持正常血细胞计数恢复 [13] - 作用机制：SENTI - 202以健康NK细胞为细胞骨架，转导独特的逻辑门基因电路，表达三种主要蛋白质。第一种蛋白质识别CD33或FLT3，对白血病细胞发出杀伤信号；第二种蛋白质通过抑制性CAR（ICAR）识别内皮黏蛋白（EMCN），保护健康造血干细胞和祖细胞；第三种蛋白质校准释放IL - 15，增强SENTI - 202和宿主免疫细胞的活性及持久性 [15][16][17] 临床试验情况 - 试验设计：SENTI - 202的1期试验是一项多中心、多国、开放标签试验，主要目标是确定安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D），采用3 + 3研究设计，包括剂量探索阶段和扩展阶段，评估两个剂量水平（10亿或15亿个CAR NK细胞/剂量）和两种给药方案 [19][20][21] - 患者情况：试验招募了高风险复发/难治性AML患者，这些患者大多在诊断后一年内入组，接受过多种先前治疗，多数患者具有不良风险遗传学特征 [24] - 安全性结果：SENTI - 202耐受性良好，3级或以上不良事件（AEs）主要为血液学事件，与复发/难治性AML患者接受淋巴清除化疗一致，无单一严重不良事件在超过一名患者中报告，无5级AEs报告。与SENTI - 202相关的不良事件多为低级别，可通过标准治疗控制 [26][27][28] - 有效性结果：所有剂量组均观察到响应，7名入组患者中有5名达到客观缓解率（ORR），包括4名复合完全缓解率（CCR）患者（3名完全缓解伴完全血液学恢复CR，1名完全缓解伴部分血液学恢复CRH）和1名形态学无白血病状态（MLFS）患者。4名CCR患者均为MRD阴性，且缓解持续，中位缓解持续时间未达到。患者骨髓母细胞负担迅速降低，LSCs数量普遍减少，在达到CCR的患者中减少超过10倍，健康造血干细胞和祖细胞数量得以维持或增加 [30][31][36] - 药代动力学（PK）：SENTI - 202转基因在所有治疗患者的外周血中均有检测到，PK曲线与同种异体NK细胞疗法一致，在治疗的前14天有适度的外周血扩增，约14天后自然清除 [39] 未来规划 - 试验推进：已确定初步RP2D，下一步将纳入更多患者进行确认，然后进入疾病特异性扩展队列，主要聚焦于AML，也可根据协议探索其他队列 [49] - 产品开发：计划将SENTI - 202开发用于门诊使用，因其NK细胞具有良好的安全性记录，且初步数据支持其安全性 [50] - 拓展应用：逻辑门控技术有望扩展到其他液体和实体肿瘤治疗，SENTI - 202可靶向表达CD33或FLT3的任何恶性肿瘤，除AML外，还可评估骨髓增生异常综合征（MDS）等其他罕见恶性肿瘤，也在考虑将其用于一线治疗，但需要更多数据支持 [60][62][63] 其他重要但可能被忽略的内容 - LD化疗选择原因：试验中使用氟达拉滨和阿糖胞苷（AraC）作为淋巴清除化疗药物，一是因为它们对AML有一定的母细胞减瘤能力，二是预临床研究表明，AraC可上调AML细胞的CD33和FLT3表达，与SENTI - 202可能存在协同作用 [55][56] - 患者3情况：患者3是唯一未出现母细胞减少的患者，其AML具有TP53突变，且肿瘤具有内皮黏蛋白阳性特征，这在AML中很少见，相关详细信息将在相关海报中展示 [57] - 近期批准药物影响：近期获批的Menin抑制剂用于特定突变的AML患者，缓解率约为19% CR，包括CRH约为25%，表明AML治疗需求远未满足，需要多种治疗方法共同改善患者预后 [64][65]