纪要涉及的公司 Quince Therapeutics是一家专注于罕见病药物研发的公司，利用自体红细胞封装药物技术，目前处于III期临床试验阶段，主要药物为封装的地塞米松磷酸钠，用于治疗共济失调毛细血管扩张症（Ataxia Telangiectasia）[1][3][4]。 核心观点和论据 1. 技术优势 - 避免类固醇毒性：传统类固醇药物长期使用会导致严重毒性问题，如肾上腺抑制、骨质疏松、糖尿病等。而Quince Therapeutics的技术将药物封装在红细胞内，可快速达到有效血药浓度（Cmax），且能在数天内使血药浓度低于肾上腺抑制阈值，避免了毒性问题。公司收购的Aradel公司在13年前启动的II期试验中，仍有3名儿童每月使用该产品长达13年，无类固醇毒性；约70名儿童参加开放标签扩展试验，每月使用约3年，也无毒性[7][8][11]。 - 满足疗效需求：皮质类固醇疗效的关键在于高初始Cmax和长时间受体暴露。该技术封装的药物能达到高于100纳克/毫升的Cmax，满足非基因组效应和受体饱和的需求，同时随着红细胞在体内循环，地塞米松缓慢释放，实现长时间受体暴露[9][10]。 2. 临床试验 - 选择合适人群：针对共济失调毛细血管扩张症，之前的研究纳入6岁及以上患者，整体人群未达到显著p值（p = 0.07），但6 - 9岁快速恶化人群效果显著（p = 0.009），相对安慰剂有28%的差异。当前试验仅纳入6 - 9岁人群，目前已完成约60%的患者招募，预计下周更新招募情况[13][15]。 - 特殊协议评估：该试验获得FDA的特殊协议评估，意味着如果试验结果为阳性，单个研究即可用于药物批准[15]。 3. 商业前景 - 市场规模大：美国约有4600名被诊断患有共济失调毛细血管扩张症的患者，美国和欧洲共有约10000名患者。目前该疾病无获批疗法，类似罕见病疗法的年定价在40万 - 70万美元之间，仅该适应症市场规模可达10亿美元[16]。 - 拓展潜力大：该技术不仅可用于治疗罕见病，还可通过封装不同类固醇或酶疗法，拓展到非罕见病领域，如严重类风湿性关节炎、狼疮等，尤其在杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy）治疗方面有巨大潜力[17]。 其他重要内容 1. 药物作用机制：药物作用包括基因组和非基因组效应。非基因组效应如神经递质传导增加、线粒体能量产生途径周转加快，治疗初期效果明显，持续数周后在每月给药间隔的最后一周效果减弱；基因组效应由持续受体占领驱动，相关数据正在分析中[21][22][23]。 2. 剂量和疗效阈值：COVID - ARDS研究表明，Cmax高于100纳克/毫升时药物最有效，公司人体志愿者研究中药物Cmax为134纳克/毫升。长时间受体占领的指标难以确定，但基于临床疗效，认为该技术能满足需求[24][25]。 3. 转录组学研究：公司对之前试验中30名患者的RNA样本进行转录组学分析，预计一个半月内得出结果，可观察基因的上调或下调情况，涉及线粒体效率、神经递质、抗氧化和抗炎途径等[26][27][28]。 4. 给药时间灵活性：给药时间窗口为21 - 30天，考虑到患者家庭实际情况，该灵活性更具实用性。标签将反映给药方式，实际给药并非精确，因药物封装在红细胞内存在一定变异性[29][30][32]。 5. 质量控制：公司收购的公司此前已完成大量工作，证明设备能可重复地实现预期功能。FDA要求对红细胞膜抗原、大小、CBC参数和药物含量等进行检测，封装50毫升血液时，地塞米松平均含量为17.4毫克，标准差约为±3毫克，该范围仍能满足疗效要求并避免毒性阈值[33][34][35]。 6. 临床试验终点：III期试验的主要终点是FDA指定的神经学评分ICARS的一个子集（RMI CARS），占100分中的29分，主要反映步态和姿势，是患者功能的敏感指标。28%的差异在RMI CARS评分上意味着患者在6个月内能否自主行走的区别[38][39]。