公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的使命是将主要资产阿西诺塞替布（asenosertib）带给铂耐药卵巢癌（PROC）患者，尤其是细胞周期蛋白E1（cyclin E1）阳性或过表达的患者群体 [3] - 公司正在开展名为Denali的多部分研究，目前正在招募患者，4月已开始招募该试验第一部分（2a部分），这是一个剂量比较部分，完成后将以选定剂量继续招募约100名患者，以推进加速批准途径 [5] - 公司计划完成伴随诊断（CDx）的开发，目前已进行了大量数据和讨论，并将在注册试验中前瞻性招募患者，确认和验证CDx，并与阿西诺塞替布一同推出 [21] - 公司资源分配的首要任务是使阿西诺塞替布在铂耐药卵巢癌领域获批，同时也有其他正在进行的研究，包括在铂敏感卵巢癌患者中的2期试验、子宫内膜癌（USC）的4期试验以及多项研究者发起的研究，若有积极信号，将考虑重新分配资本、合作或寻找资金以扩大阿西诺塞替布在其他肿瘤类型中的应用 [30][31][33] 各条业务线数据和关键指标变化 - 基于公司专有的细胞周期蛋白E1免疫组化（IHC）检测方法确定的临界值，细胞周期蛋白E1蛋白高表达的患者在各项研究中的缓解率约为35%，而检测结果为阴性的患者缓解率为个位数 [8] - 细胞周期蛋白E1高表达与患者获益之间存在明确关联，与叶酸受体α类似，两者在PROC患者群体中有约20%的重叠，细胞周期蛋白E1阳性患者占PROC患者总数的约50%，叶酸受体α阳性患者约占35% [8][9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 铂耐药卵巢癌患者选择有限，通常只有单药化疗，预后较差，公司的阿西诺塞替布在多项临床试验中显示出一致的缓解效果和良好的耐受性，为这部分患者提供了新的治疗机会 [4] - 公司认为细胞周期蛋白E1生物标志物不仅在科学上有依据，而且在商业上也有很大的市场潜力，有望为患者和公司带来显著的收益 [10] - 公司对阿西诺塞替布的安全性管理有信心，通过高接触式监测、频繁评估和使用支持性护理措施，可以优化患者的安全性，尽管过去安全性并非最佳，但在试验中已看到改善 [24][25][26] 其他重要信息 - 卵巢癌领域近期发展活跃，从PARP抑制剂到靶向叶酸受体α的抗体药物偶联物（ADC）均有获批 [7] - 阿西诺塞替布的300毫克和400毫克剂量均有活性，400毫克剂量在5天用药、2天停药的间歇给药方案下有更高的缓解率，但数据并非严格的试验内比较，且300毫克剂量组患者既往治疗线数稍多，两组的置信区间在总体缓解率方面有重叠，公司认为有必要对两种剂量进行比较，这也是FDA项目Optimus的要求 [15][16] - 亚组分析显示，既往治疗线数较少的患者缓解率更高，Denali试验的2期部分已将患者既往治疗线数限制在1 - 3线，并前瞻性选择细胞周期蛋白E1阳性且高于专有阈值的患者 [17] - 细胞周期蛋白E1过表达不仅由CCNE1基因扩增驱动，还有其他因素，CCNE1基因扩增约占PROC患者群体的20%，只是细胞周期蛋白E1蛋白过表达患者的一部分，这些患者通常有更大的未满足需求 [20] - 与单药化疗相比，阿西诺塞替布具有良好的耐受性，没有单药化疗常见的神经病变、脱发、胃肠道等问题，也没有一些ADC药物出现的视力损害等问题 [22][23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请介绍公司的当前使命以及主要资产阿西诺塞替布为何是卵巢癌的潜在变革性疗法 - 公司的使命是将阿西诺塞替布带给铂耐药卵巢癌患者，尤其是细胞周期蛋白E1阳性或过表达的患者群体，该药物在多项临床试验中显示出一致的缓解效果和良好的耐受性，已启动注册试验 [3][4][6] 问题: 细胞周期蛋白E1生物标志物对于阿西诺塞替布在临床和商业上为何是一个有吸引力的机会 - 公司专有的细胞周期蛋白E1 IHC检测方法显示，细胞周期蛋白E1高表达与患者缓解率之间有明确关联，高表达患者缓解率约为35%，低表达或阴性患者缓解率为个位数，与叶酸受体α类似，细胞周期蛋白E1阳性患者占PROC患者总数的约50%，具有较大的市场潜力 [8][9][10] 问题: 从临床开发的角度来看，支持阿西诺塞替布加速批准的最重要因素和基准是什么 - 总体缓解率和缓解持续时间是主要基准，公司的研究数据显示总体缓解率超过30%，缓解持续时间在5.5 - 6.3个月之间，高于基准 [13] 问题: 请介绍Denali试验中300毫克和400毫克剂量组的选择过程以及权衡因素，这对最终注册策略有何影响 - 两种剂量均有活性，400毫克剂量在5天用药、2天停药的间歇给药方案下有更高的缓解率，但数据并非严格的试验内比较，且300毫克剂量组患者既往治疗线数稍多，两组的置信区间在总体缓解率方面有重叠，公司认为有必要对两种剂量进行比较，这也是FDA项目Optimus的要求 [15][16] 问题: 亚组数据显示既往治疗线数较少的患者缓解率更好，这是否会改变更广泛注册试验的 eligibility window 或影响伴随诊断的部署 - 亚组分析结果已应用于Denali试验的2期部分，将患者既往治疗线数限制在1 - 3线，并前瞻性选择细胞周期蛋白E1阳性且高于专有阈值的患者 [17] 问题: 您对细胞周期蛋白E1表达能否涵盖所有可能从阿西诺塞替布中获益的患者有多大信心，尤其是考虑到与CCNE1基因扩增的重叠和差异 - 细胞周期蛋白E1过表达不仅由CCNE1基因扩增驱动，还有其他因素，CCNE1基因扩增约占PROC患者群体的20%，只是细胞周期蛋白E1蛋白过表达患者的一部分，公司计划完成伴随诊断的开发，并在注册试验中验证其有效性 [20][21] 问题: 到目前为止，已有350名患者接受了阿西诺塞替布治疗，且公司已证明其具有良好的安全性，您认为该药物的耐受性在现实世界中如何影响治疗决策，与单药化疗相比如何 - 与单药化疗相比，阿西诺塞替布具有良好的耐受性，没有单药化疗常见的神经病变、脱发、胃肠道等问题，也没有一些ADC药物出现的视力损害等问题，有助于医生合理使用该药物，使患者持续用药并获得更好的治疗效果 [22][23] 问题: 鉴于过去曾出现一些未预见的血液学不良事件，公司在Denali试验及后续试验中采取了哪些保障措施或缓解策略来优化患者安全 - 公司采取高接触式监测、频繁评估和使用支持性护理措施来优化患者安全，尽管过去安全性并非最佳，但在试验中已看到改善，公司认为所有具有一定毒性的肿瘤药物在临床试验阶段都需要一个学习过程 [24][25][26] 问题: 请分享公司与FDA正在进行的讨论以及收到的关于临床研究设计的反馈，公司内部的成功基准是什么 - 公司与FDA讨论了Denali试验2期部分的设计，包括剂量确认和加速批准研究的完成，待剂量选定后，将于明年初与FDA讨论成功的标准，今年下半年还将讨论3期确证性研究的设计 [27][28][29] 问题: 预计Denali试验2期的顶线数据将于2026年底公布，公司如何考虑在核心铂耐药卵巢癌业务和阿西诺塞替布其他适应症之间分配资源 - 公司资源分配的首要任务是使阿西诺塞替布在铂耐药卵巢癌领域获批，同时也有其他正在进行的研究，包括在铂敏感卵巢癌患者中的2期试验、子宫内膜癌的4期试验以及多项研究者发起的研究，若有积极信号，将考虑重新分配资本、合作或寻找资金以扩大阿西诺塞替布在其他肿瘤类型中的应用 [30][31][33]